非小細胞肺癌的放射治療

作者:中國醫學科學院腫瘤醫院放療科 王靜波 王小震 惠周光 王綠化 來源:中國醫學論壇報 日期:12-09-12

非小細胞肺癌的放射治療

根治性放療證據 ·Ⅰ期NSCLC

  對於無法耐受手術的早期非小細胞肺癌(NSCLC),放療是標準治療。

  立體定向放療(SBRT)已被廣泛接受作為外周型Ⅰ期NSCLC 的首選治療。RTOG 0236研究顯示,SBRT的3年局部控製率(局控率)高達98%,中位生存期為48.1個月。

  目前接受SBRT的早期NSCLC主要限於無法耐受手術者,如曾接受過胸部手術、既往接受過胸部放療、有嚴重心肺疾病或肺功能重度不全等內科合並症者等。

  目前放療在可手術NSCLC中的價值仍不明確。

  美國一項回顧性研究顯示,在SBRT組患者年齡顯著高於手術組前提下,其局控率優於手術組,但總生存(OS)期略短於手術組。日本一項薈萃分析顯示,SBRT的5年局控率和生存率與手術相似。荷蘭一項大樣本前瞻性研究二次分析顯示,SBRT後30天死亡率為0,而曆史報告的肺葉切除術為2.6%。

  目前尚無Ⅲ期隨機對照研究比較經典手術切除與SBRT在可手術NSCLC中的療效。RTOG 0618Ⅱ期研究有望提供證據,另一項中美聯合進行的多中心隨機對照研究也即將開展。

  SBRT在Ⅰ期NSCLC中的應用是安全的,相關毒性也可接受。

  SBRT後失敗模式大體相似,多發生於治療結束後3年內。其中,隻有1/3為局部區域治療失敗,這也從另一個角度證實作為局部治療手段的SBRT能夠獲得非常可觀的療效,是值得推廣的治療方式。多數研究顯示SBRT治療相關毒性低於10%,早期急性毒性反應主要包括乏力、皮膚反應、胸痛、放射性食管炎及放射性肺炎,遠期毒性反應包括肺損傷、胸痛、肋骨骨折等。

  適合中心型NSCLC的分割模式、耐受劑量仍待確定。

  中心型NSCLC(距離支氣管樹2 cm內)多被排除在SBRT研究人群外,主要顧慮是高生物等效劑量(BED)放療可能對臨近氣管、食管及大血管等重要結構造成不可逆的損傷。正在進行中的Ⅰ/Ⅱ期RTOG 0813研究從較溫和的劑量分割模式(50 Gy/5 f)開始爬坡,旨在研究尚待明確的適合中心型NSCLC的分割模式及最大耐受劑量。

根治性及輔助放療證據 ·Ⅱ期NSCLC

  對於Ⅱ期NSCLC,首選治療手段為手術,而對於不可手術切除者,首選治療為根治性放療。

  這期患者的放療以常規分割為主,劑量應≥60 Gy,可考慮根據腫瘤周圍正常組織受量進行劑量遞增以達到更好的局部控製。關於同步化療的應用尚無明確定論。

  肺上溝瘤是一類發生率較低的特殊類型腫瘤,往往伴臨近結構如臂叢、脊柱、縱隔、胸膜或肋骨的直接受侵,分期通常為T3~T4。目前尚缺乏隨機對照研究數據。同步放化療聯合手術被認為是可切除肺上溝瘤的首選治療。術前放療通常采用45 Gy、常規分割方式,根治性(R0)切除率為76%~97%,5年生存率為44%~59%。對於不可手術的患者,仍考慮同步放化療為標準治療,根治性放療劑量為常規分割60~74 Gy, 5年生存率約為15%~23%。

  在美國癌症聯合委員會(AJCC)第7版分期中,同一肺葉內多發腫瘤結節不伴淋巴結轉移的病變(T3N0M0)也被劃為ⅡB期。該期病變首選手術切除,主要為肺葉切除,R0切除後給予輔助化療,非R0切除後需行術後放化療以改善局部控製。

根治性放療證據 · 局部晚期(ⅢA~ⅢB期)NSCLC

  對於一般狀況可耐受的不可手術局部晚期NSCLC,同步放化療為首選標準治療;同步優於序貫;順鉑為主同步化療方案優於卡鉑。

  1999年日本Ⅲ期研究顯示,對於不可手術的局部晚期患者,同步放化療組5年生存率優於序貫組(15.8%對8.9%,P=0.04)。RTOG9410、BRO-

  CAT等研究結果也證實,同步放化療的局控率及生存率優於序貫放化療。

  有證據表明順鉑為主同步化療方案優於卡鉑。我院Ⅱ期隨機研究結果表明,PE方案(順鉑+依托泊苷)較PC(紫杉醇+卡鉑)有較高的3年生存率,同時PE方案也能降低血液學毒性之外副作用,特別是3~4度放射性肺炎的發生率。新發表的一項薈萃分析進一步驗證,與PE相比,PC顯著增加≥2度放射性肺炎的發生率;同時還說明,所謂的放射性肺炎,除了與放療劑量、照射體積等放療參數有關外,還與化療與否及方案選擇密不可分。

  對可手術ⅢA期(N2)患者,放化療後是否加用手術尚存爭議。

  SWOG8805研究顯示,對於縱隔淋巴結轉移者,同步放化療+手術與局部晚期NSCLC同步放化療的結果接近。

  INT0139多中心Ⅲ期研究采用同步放化療後手術+化療或放療+化療,結果手術組無進展生存(PFS)優於非手術組,但手術組治療相關死亡率更高。

  EORTC08941Ⅲ期研究顯示,誘導化療後手術與序貫化放療組無論5年生存率、中位生存期還是PFS期都無顯著差異。由於序貫化放療組毒性反應和治療相關死亡較少,作者推薦放療為誘導化療後的更佳局部治療模式。

  根治性化放療通常推薦的放療劑量仍是60 Gy。

  根治性化放療通常推薦的放療劑量是60 Gy,但有回顧性分析證實,當序貫放化療劑量>74 Gy時,生存率明顯改善。RTOG0117等幾項Ⅲ期劑量遞增研究顯示,在保證正常組織不受過度照射的前提下,同步放化療的放療劑量達74 Gy是安全的。

  因此,RTOG0617多中心Ⅲ期研究擬入組500例不可手術ⅢA/ⅢB期患者,預期大劑量(74 Gy)組可獲得7個月的中位生存益處。但2012年對已入組423例患者的分析發現,大劑量放療組並無生存益處,因此研究提前中止了大劑量組的繼續入組,並將60 Gy作為局部晚期NSCLC的同步放化療推薦劑量。

  同步放化療聯合靶向治療目前仍處於試驗階段。

  RTOG0617的大劑量放療組雖已關閉,但仍繼續在進行同步放化療±西妥昔單抗的多中心隨機對照研究,並已於2011年底完成544例患者的入組,期待這一結果分析。

  (連續)加速超分割在不可手術局部晚期患者中的應用應謹慎。

  超分割或大分割放療也可作為局部晚期NSCLC的治療選擇。不過由於治療實施的繁瑣性和相對同步放化療更高的急性毒性反應(食管),(連續)加速超分割臨床應用受到限製。

術後放療證據 ·ⅢA(N2)期NSCLC

  Ⅰ~Ⅱ期、N0~1期NSCLC在根治性切除後不需術後放療,但切緣陽性或有腫瘤大體殘留者例外;對接受根治性切除ⅢA(N2)期NSCLC是否需行術後放療目前還有爭議。

  對於可切除ⅢA(N2)期NSCLC,術後放療能顯著降低局部區域複發率,但對生存的影響目前仍不確定。1998年《柳葉刀》雜誌發表的薈萃分析亞組分析顯示,術後放療對Ⅲ期和pN2期患者生存沒有顯著影響,但其後在全世界範圍內NSCLC術後放療應用比例明顯下降。

  術後放療影響生存的主要原因是陳舊放療技術導致的嚴重心肺毒性。隨著新放療技術逐漸普及,放療副作用顯著減少,ⅢA(N2)期NSCLC術後放療價值再次引起關注。

  基於監測、流行病學與最終結果(SEER)數據庫(1988-2000年)的回顧性研究顯示,術後放療可顯著改善N2期患者OS。ANITA研究亞組分析也顯示,術後放療能顯著改善pN2患者的中位生存期和5年生存率。歐洲自2007年起啟動的大規模隨機對照Ⅲ期研究采用了三維適形放療(3D-CRT),然而仍未看到後續報道,說明研究的開展舉步維艱。到目前為止,術後放療對可切除ⅢA(N2)期NSCLC的作用仍不確定。

  我們的探索發現,術後放療是改善預後的顯著相關因素,但需促進和完善患者的個體化治療。

  我院放療科與胸外科密切協作,較早就對可切除NSCLC術後放療進行了係統和深入的研究。汪楣教授1994年發表的隨機分組研究顯示,術後放療不能改善可切除NSCLC的OS,但研究采用的是傳統放療技術。馮勤付教授2000年發表的另一隨機分組資料顯示,術後放療能提高pN1~2鱗癌局控率,但對OS沒有影響。

  王綠化教授2011年發表的回顧性研究包括了我院2003-2005年221例手術完全切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者,其中96例接受術後放療(41例采用適形放療)。結果術後放療顯著改善OS(P=0.046)和無病生存(P=0.009),還顯著提高局部區域無複發生存率(P=0.025)和無遠處轉移生存率(P=0.001)。單因素、多因素分析都證實術後放療是改善患者預後的顯著相關因素。當然,研究也發現,可切除ⅢA(N2)期NSCLC是異質性較大的一組疾病,並非所有患者都能從術後放療中獲益。

  為了不斷完善這類患者的個體化治療,下一步工作將著重分析術後放療對不同亞組患者的作用,分析和尋找可能從術後放療中獲益的因素,並以此為基礎篩選出高危者接受術後放療,同時使低危者避免過度治療。為進一步明確術後放療對可切除ⅢA(N2)期NSCLC的價值,我院放療科牽頭組織和啟動了大規模的全國多中心隨機對照Ⅲ期研究,目前課題進展順利。該研究將進一步豐富可切除ⅢA(N2)期NSCLC術後放療的證據,促進和完善肺癌的個體化治療。

放療技術

  CT模擬定位

  一般采用仰臥位,患者雙手交叉抱肘並上舉置於額前,采用體罩或真空墊固定。建議采用四維CT或正電子發射體層攝影(PET)-CT定位。

  如果沒有條件,CT模擬前在模擬機透視下測定病變區上下、前後、左右方向上的移動度,作為計劃靶體積(PTV)的參考數據。建議采用增強CT掃描,範圍包括鎖骨上、肺及縱隔、上腹部到腎上腺水平。

  靶區勾畫及放療方案

  大體腫瘤靶體積(GTV)包括肺窗中所見肺內腫瘤範圍及縱隔窗中所見縱隔受累範圍,病變的毛刺邊緣應包括在GTV中,建議分為GTVp(原發腫瘤)和GTVnd(轉移淋巴結)。

  臨床靶體積(CTV)為鱗癌GTVp外放6 mm、腺癌GTVp外放8 mm,GTVnd區的外放應包括受累淋巴結引流區,不進行淋巴引流區選擇性預防照射;除非確有外侵存在,CTV不應超出解剖學邊界。根治術後放療CTV主要包括手術殘端、同側肺門、同側縱隔和隆凸下淋巴結區域。

  PTV為CTV加上腫瘤的運動範圍及擺位誤差,一般為5~10 mm。

  建議采用3D-CRT或IMRT,根治性放療或放化療劑量為60~70 Gy,術後放療劑量為50~60 Gy。正常組織限量見表。推薦同步化療PE方案:順鉑 50 mg/m2,第1、8、29、36天,依托泊苷 50 mg/m2, 第1~5、 29~33天。

典型病例介紹 ·ⅠB期NSCLC

  病例摘要 患者男性,74歲,因“痰中帶血伴胸悶3個月”於2010年12月入院。胸CT示左肺上葉支氣管根部分葉腫物,約2.8 cm×3.2 cm,邊緣毛糙。頭磁共振成像(MRI)未見腦轉移征象。支氣管鏡示左肺舌葉上舌段亞段支氣管新生物堵塞,餘各級支氣管開口未見明顯異常。活檢病理示鱗狀上皮原位癌。患者拒絕手術,故擬行放療。入院診斷為:左肺上葉鱗癌,cT2aN0M0,ⅠB期(AJCC第7版)。

  入院肺功能檢查:用力肺活量(FVC)絕對值為2.02 L,預測值百分比為62%;1秒內用力呼氣量(FEV1)的絕對值為1.3 L,預測值百分比為52.2%;一氧化碳彌散量(DLCO)預測值百分比為45.5%。行PET/CT定位,GTV包括左肺上葉大體腫瘤,GTV外擴5 mm生成CTV,CTV外擴3 mm生成PTV。給予處方劑量為95% PTV 72 Gy/6 Gy/12 f。

  IMRT計劃完成後正常組織受量:脊髓最大劑量為13.92 Gy,雙肺V20為16%,左肺V20<50%,心髒V30<7%。治療中患者未表現出明顯放療相關毒性反應。

  放療靶區及治療計劃見圖1~4。治療後近期療效為完全緩解(CR),治療後10個月複查無複發征象,左肺表現為放療後改變(圖5~8)。

典型病例介紹 ·ⅢB期NSCLC

  病例摘要 患者男性,63歲,以“咳嗽、胸悶1個月”於當地胸部CT發現右肺占位,於2012年6月來我院。胸部CT見右肺上葉占位包繞右主支氣管及分支,與右肺門、縱隔淋巴結融合,伴遠端阻塞性改變,縱隔4R、7區多發淋巴結腫大,最大短徑約為1.4 cm。彩超發現右鎖骨上淋巴結腫大,約1.2 cm×1.6 cm,血流豐富,內部回聲不均,考慮為轉移。纖維支氣管鏡示右肺上葉為腫物阻塞,遠端不可達,右主支氣管及右中間段支氣管明顯狹窄,右主支氣管黏膜粗糙不平,達隆凸。病理活檢提示為中分化鱗癌。腹部彩超、腦部MRI、骨放射性核素掃描(ECT)均未顯示轉移征象。入院診斷為右肺上葉中分化鱗癌,ⅢB期,T4N3M0(AJCC第7版)。

  入院肺功能檢查:FVC絕對值為3.23 L,預測值百分比79.6%;FEV1絕對值為1.9 L,預測值百分比58.9%;DLCO預測值百分比為74.6%。進行CT增強掃描定位,GTV包括右肺上葉大體腫瘤,GTVnd包括右鎖骨上、4R、7區轉移淋巴結,GTV外擴6 mm+4R、7區、右鎖骨上區生成CTV,CTV外擴5 mm生成PTV。給予處方劑量為95%PTV 60 Gy/2 Gy/30 f。

  IMRT計劃完成後正常組織受量:脊髓最大劑量為41.2 Gy,雙肺V20為30%,食管V55為25%,心髒V30為18%。治療中患者出現Ⅱ度急性放射性食管炎,Ⅰ度粒細胞減少。

  放療靶區及治療計劃見圖9~12。近期療效為部分緩解(PR)。詳見圖13~16

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關鍵字:非小細胞肺癌,放射治療

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