近年來，人類在征服癌症的道路上取得了輝煌的進步。在所有的惡性腫瘤中，黑色素瘤治療的進步尤為令人矚目，特別是抗PD-1抗體在黑色素瘤治療中所取得的成功，很可能在未來的幾年中徹底影響並改變其他多種惡性腫瘤的治療模式。黑色素瘤這個十年前似乎還“無藥可治”的惡性腫瘤，在免疫靶向治療和個體化靶向治療日新月異的今天，似乎已經讓我們依稀看到“ 扼住這條惡龍喉嚨”那天的到來。

免疫靶向治療前景光明

抗PD-1 單抗再續神話

2011 年美國食品與藥物管理局（FDA）批準了ipilimumab（ipi，抗CTLA4單抗）上市，這是近30 年來第一個被證明能延長晚期黑色素瘤生存期的藥物，也初步奠定了免疫靶向治療在晚期黑色素瘤治療中的地位。抗PD-1 單抗和ipilimumab 的作用機製類似但有所差別，T細胞表麵CTLA-4與抗原呈遞細胞（樹突細胞）的B7配體結合，在抗原遞呈階段抑製T細胞的活化。而T細胞表麵PD-1與腫瘤細胞的PD-L1結合，則會導致T細胞失能而不能完成殺傷腫瘤細胞的任務。抗PD-1單克隆抗體競爭性結合PD-1，從而解除了腫瘤細胞對T細胞的抑製，使T細胞能夠殺傷腫瘤細胞。2014 年9 月4 日pemborlizumab 獲得了FDA的優先評審和加速藥物申請認定，批準用於治療ipi 失敗後的晚期黑色素瘤患者。

在ASCO年會上報道了另外一個抗PD-1 的高活性藥物BMS-936558（nivolumab，人源化抗PD-1 單克隆單抗IgG4 型）的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。結果發現，3 mg/kg 組的總緩解率（ORR）達41%，全組患者2 年、3 年的生存率分別為48%、41%。46%的有效患者在停止治療後仍持續有效。

在2014 年10 月份的歐洲腫瘤內科學（ESMO）年會上公布了nivolumab與化療對照的Ⅲ期研究結果，共納入405 例ipi失敗後的晚期黑色素瘤患者，有效率分別為32%和11%，1 年生存率分別為73%和42%（HR=0.42）。因此，該藥物2014年12月23日被美國FDA批準用於治療晚期黑色素瘤。

免疫靶向治療的聯合有可能更獲益

一項Ⅰ期研究納入53 例黑色素瘤患者，其中初治患者為55%，給予5個劑量組的抗PD-1（nivolumab）單抗聯合抗CTLA-4 單抗（ipi）治療。結果顯示，總體有效率為42%，完全緩解率為17%，近半數患者（42%）腫瘤縮小大於80%，1年、2 年的OS 率分別為82%、75%；其中nivolumab 1 mg/kg 和ipilimumab 3 mg/kg劑量組的有效率高達53%，完全緩解率為18%，2 年OS 率為88%。亞組分析結果顯示，BRAF 突變狀態和腫瘤組織PD-L1表達與否與療效不相關。聯合組雖然療效顯著，但3~4 級不良反應的發生率明顯升高（62%），23%的患者因為治療相關不良反應停藥，1例患者出現治療相關性死亡（結腸炎導致的多器官衰竭）。如何解決免疫靶向藥物聯合後的毒副作用，仍須進一步探索。

疫苗研究終於有所突破

2013 年ASCO 年會曾報道了腫瘤疫苗T-VEC（OPTiM）的初步療效，今年更新了該項Ⅲ期研究的生存數據。T-VEC 為溶瘤免疫治療，以單純皰疹病毒Ⅰ型為載體，重組後的病毒屬於缺陷病毒，對人體無害同時還能夠分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）而增強免疫功能。研究共入組進展期黑色素患者436例，其中初治患者占27%。按2：1的比例被隨機分組到T-VEC 及GM-CSF 治療組。結果顯示，T-VEC 的客觀有效率為26%，其中11%的患者獲得CR，而單純GM-CSF 組客觀有效率僅為6%。在意向性分析（ITT）人群中，與GM-CSF相比，T-VEC 延長OS 時間為4.4 個月，且耐受良好，無3 級及以上不良反應。這項研究使得T-VEC成為第一個在Ⅲ期隨機對照臨床研究中可延長OS期的黑色素瘤疫苗。

國外同道也開始關注肢端與黏膜等黑色素瘤特殊亞型

既往免疫靶向治療的研究多集中於白種人最常見的皮膚黑色素瘤，而對黏膜、肢端及脈絡膜等亞型的療效的報道幾乎沒有。今年6月份的ASCO 大會報道分別報道了ipilimumab 在肢端及脈絡膜黑色素瘤中的療效，結果顯示ipilimumab 在該亞型中的療效與皮膚黑色素瘤相當。雖然例數很少，但這為免疫靶向治療在黏膜和肢端黑色素瘤當中的應用提供了一定的參考，更大宗的臨床研究尚等待亞洲同道共同努力去完成。

靶向治療仍是熱點

既往已報道BRAFi聯合MEKi治療BRAFV600突變黑色素瘤患者的療效優於達卡巴嗪（DTIC）單藥化療。基礎研究也表明，BRAFi聯合MEKi能延長BRAFi 耐藥時間，提高治療有效率。今年Combi-d試驗的最新數據公布。該研究為一項國際Ⅲ期隨機對照臨床研究，共入組初治患者423 例，分別接受達拉非尼（dabrafenib，BRAFi）聯合曲美替尼（trametinib，MEKi）或安慰劑治療。結果顯示，D+T組的PFS期明顯優於單藥組（9.3個月和8.8個月，P =0.023），ORR也顯著增高（67% 和51%，P =0.023）；聯合組的死亡風險下降了37%。

化療藥物的進展

隨著PD-1 單抗、CTLA-4 單抗、BRAFi 和MEKi等這些新藥的問世，化療有可能逐漸退出曆史舞台。但這些藥物在中國均未上市，且費用不菲。因此在現階段，化療對於中國黑色素瘤患者來說還是一項重要的治療手段。白蛋白紫杉醇與達卡巴嗪對照的Ⅲ期隨機對照研究的生存結果也在2014年被揭曉。該研究共入組529 例患者，隨機給予白蛋白紫杉醇（150 mg/m2，d1、8、15，每28天1個周期）或DTIC（1000 mg/m2，d1，每21 天1 個周期）治療。結果顯示，白蛋白紫杉醇組的PFS期為4.8個月，優於DTIC 組的2.5 個月，P =0.044。OS 期分別為12.6個月和10.5個月，P =0.27。亞組分析顯示，在＞65歲的患者中，白蛋白紫杉醇組中的M1C期和LDH升高的患者在OS方麵更獲益。

郭軍：主任醫師，教授。CSCO黑色素瘤專家委員會主任委員，國際黑色素瘤研究聯盟常務委員。

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