鼻咽癌是亞洲,尤其是我國華南地區最常見的頭頸部惡性腫瘤之一,具有特殊的生物學特點和高放療敏感性。放射治療是其主要的治療方法,與化療和分子靶向治療一起構成鼻咽癌綜合治療。準確的臨床分期、規範合理的治療,同時應用先進的分子生物學技術發現有效的腫瘤標誌物和新的治療方法有望進一步提高鼻咽癌患者的療效和生存質量。
血漿miRNA是鼻咽癌潛在的腫瘤標記物
鼻咽癌患者血中EBV DNA水平高低與預後相關聯,並被中國NCCN指南規定為患者治療前必須檢查項目。治療中EBV DNA水平變化可早期預測療效受到關注,2014年香港中文大學Leung報道170例患者,如果放療中外周血中DNA仍未下將至0,則預後較差。廣州中山市腫瘤醫院的季明芳主任檢測了825例鼻咽癌高發區人群的血漿EBV DNA,發現病期越晚EBV DNA水平越高,而早期病人的陽性率則較低,因此,EBV DNA用於高危人群篩查的價值有限,發現理想的鼻咽癌早期診斷的標記物還需要進一步研究。
MicroRNA(miRNA)是一種21~25個核苷酸的小分子非編碼RNA,它通過與靶mRNA完全或不完全的互補配對進行基因轉錄後調控。作為一類參與基因表達調控的重要分子,miRNA代表了一種新的基因表達調控網絡,參與了多種惡性腫瘤的致瘤過程。近年來,國內外多項研究發現,人類miRNA在鼻咽癌和健康人群的組織和血液中差異表達,且部分差異表達的miRNA與預後相關。2014年,廣州的Liu等報道血漿miR-9在鼻咽癌患者中低表達,其表達水平與分期相關,放療結束後miR-9表達上調。另一項來自香港大學與福建省腫瘤的合作研究則發現,EB病毒表達的miR-BART7和miR-BART13在鼻咽癌中特異性高表達,在健康者中低表達或不表達,表達水平也與腫瘤分期相關,且在放療結束後表達水平降低接近0。血漿miRNA的性質相對穩定,檢測具有簡單、方便、可重複的特點,有利於開發成為鼻咽癌的腫瘤標記物,用於早期診斷、療效檢測和預後判斷。
靶向EB病毒的免疫治療或可成為鼻咽癌未來一種新的聯合治療方法
鼻咽癌與EB病毒密切相關,幾乎所有的非角化性鼻咽癌細胞中均存在潛伏感染的EB病毒,EB病毒在鼻咽癌中呈II型潛伏感染,雖然含有至少80個基因,但在鼻咽癌中僅表達EBNA1、LMP1、LMP2等幾種蛋白。來自United Ki ngdom的研究小組,研發了一種名叫MVA-EL的疫苗,這種MVA-EL包括功能性的EBNA1和LMP2片段,兩項分別在英國和香港同時進行的針對鼻咽癌的I期臨床試驗證實,這種疫苗應用人體後確實能夠促進特異性的機體T細胞免疫反應,主要副反應是局部疼痛、淋巴結腫大、乏力和流感樣症狀,無3級副反應發生,患者的耐受性好。進一步的研究甚至有望推廣到其他EBV相關惡性腫瘤中,具有很好的應用前景。
調強放療提高了鼻咽癌的總生存率,降低治療的毒副反應和提高生存質量成為新的關注點
放療技術經曆了從二維時代到三維適形放療再到現如今的調強放療(IMRT)時代,今年有來自香港、福建和廣東的四個較大樣本量的研究(分別為444、414、1241和868例)報道了IMRT鼻咽癌的療效,5年總生存率均在80%以上,5年局部控製率在88%~95%。進一步確立了IMRT對鼻咽癌患者治療的獲益和地位。但作者仍提出了有待進一步完善之處和研究方向。福建潘建基教授指出現有靶區勾畫方法的諸多不足且較為繁瑣,提出了簡化靶區勾畫的方法,值得進一步研究來驗證其合理性;中山大學盧泰祥教授在肯定IMRT療效的同時提出腦部毒性相對較高,特別是對T分期較晚的患者,值得關注。
預後因素
香港Ng WT教授發現因為臨近神經結構導致GTV欠量的體積大小是影響局部進展期鼻咽癌治療效果的重要因素,該研究還根據他們的數據提出了針對靶區和危及器官劑量限製值的建議,如在T3-4患者中,腦幹、脊髓和視交叉的劑量可分別限製在60Gy、50 Gy和60 Gy。台灣Hung TM教授提出腦橋前池受累的患者具有較差的無遠處轉移生存率和總生存,但對局部控製率無影響。
副作用和生存質量
副作用方麵,中山大學馬駿教授認為IMRT與二維放療後引起的顳葉壞死臨床特征相似(包括病灶數量、部位等),但是IMRT程度更輕,範圍更小;複旦大學胡超蘇教授就放療後顳葉壞死做了相關的劑量學研究,提出避免高劑量照射和減少中等劑量照射的範圍是減少顳葉壞死的關鍵;台灣長庚大學Hsin Chung-Han等研究顯示IMRT並不顯著增加鼻竇炎發生率,前組篩竇和上頜竇是IMRT後最易出現鼻竇炎的部位;山東省腫瘤醫院Su YX等根據他們的數據分析發現IMRT後鼻竇炎的發生率在治療後3個月迅速增加,6~9個月達高峰,1年後表現出一個比較穩定的趨勢, T分期晚、未進行鼻咽衝洗及鼻腔受累是發生鼻竇炎的危險因素。
生存質量
瑞士Beetz Ivo教授提出目前QUANTEC對腮腺的劑量限定可減少低危患者放射性口幹的發生率,但是對於老年以及治療前就有輕度口幹的患者,該劑量限定並不能減少持續性和中重度放射性口幹的發生。廣西Li Ling教授研究發現鼻咽癌患者IMRT治療後會出現情緒低落及睡眠質量下降,特別是對年輕患者以及治療前既有抑鬱、焦慮及睡眠欠佳的患者,雖然未出現急性認知功能障礙的病例,但是IMRT對生存質量的長期影響仍值得進一步關注。
調強放療使用後,現有的鼻咽癌臨床分期標準受到挑戰
在現行的鼻咽癌臨床分期標準中,如何歸屬MRI發現的咀嚼肌、顱神經等解剖結構尚不明確,繼往年中山大學腫瘤防治中心報道,MRI診斷的翼內外肌、顱神經侵犯應歸為T4後,來自香港及福建省腫瘤醫院的研究則認為MRI診斷的翼內外肌、顱神經侵犯預後較好,歸為T4可引起過度治療的可能。在IMRT時代,局控率進一步提高,多項研究發現7th AJCC分期係統中的T1-3期組間生存差異減小,已有學者提出應結合鼻咽癌的生物學特點,適當將T分期進行合並調整。而對於N分期,中山大學腫瘤防治Dan Yue等則提出將N3分期中的何氏鎖骨上區代以RTOG中的下頸部。
化療聯合放療的綜合治療是仍是中晚期鼻咽癌患者的標準治療方案
2014年美國NCCN指南仍建議,除了臨床I期鼻咽癌仍選擇單純放療外,臨床II~IV M0期鼻咽癌需行放化療綜合治療,其中同期放化療加或不加輔助化療分別為2A類、2B類證據,誘導化療為3類證據。Loong等認為化療在II期鼻咽癌中的作用尚存爭議,雖然在常規放療時代同期放化療較單純放療可提高II期鼻咽癌患者5年OS,PFS及DMFS,但是同期化療在IMRT時代是否也能提高其生存率有待研究加以證實。Wu等報道一項前瞻性多中心臨床研究,結果表明采用順鉑同步聯合調強放療不僅使局部晚期鼻咽癌患者5年OS高達78.4%,而且早晚期毒副反應均可耐受;Tao等的研究則證實采用順鉑同步聯合調強放療的治療模式,不論順鉑采用每周方案或三周方案對局部晚期鼻咽癌患者的5年生存率及急性毒副反應均無影響。期待已久的香港Lee進行NPC-0501隨機臨床試驗,今年也報告了誘導化療加同步放化療相比同步放化療加輔助化療的療效相似。盡管如此,輔助化療在鼻咽癌中的作用仍存在爭議,但有一點達成共識,輔助化療對接受同步放化療後EBV DNA水平仍較高或存在高危因素如N3病人可能具有一定價值。