2014年肺癌領域發生了哪些重要事情？哪些會影響肺癌的臨床實踐？我梳理了一下，把我認為重要的拿出來。我選取的進展標準是首先是大規模Ⅲ期臨床試驗，而且會改變我們的臨床實踐的研究。有一些Ⅲ期大規模研究，目前不一定會改變臨床實踐，但提出了一些新的概念，對未來也會有意義。去年我曾預測，2014 年新熱點集中於PD-1/PD-L1、cMET抑製劑和FGFR融合基因抑製劑，而這些預言幾乎得到了證實。

精準癌醫學概念的提出和實踐

精準癌醫學的定義之所以被認為是2014年的一個重要進展，是因為其不同於過去的個體化醫療、量體裁衣式的治療等概念。美國癌症研究所（NCI）對精準醫學（Precision Medicine）的概念進行了描述：精準醫學是一個術語，常被用於描述有關個體疾病的遺傳學信息如何用於指導其診斷或治療。其中關鍵詞是“遺傳學信息”和“診斷或治療”。

首先是遺傳學信息。這包含了5個方麵：①單個堿基的突變，如EGFR基因突變；②額外的基因拷貝（即基因擴增），如乳腺癌HER2基因擴增；③大量缺失，DNA 的缺失可能導致那些在阻止或控製癌症生長方麵發揮重要作用的基因的缺失；④基因重組，如我們非常熟悉的ALK融合基因；⑤基因突變引起的表觀遺傳學改變，如我們現在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等。以上這幾大方麵基本上涵蓋了我們現在癌症分子診斷和治療的各個方麵。

肺癌領域輔助治療，從5%獲益說開去

一篇發表於《柳葉刀》的薈萃分析，是對individual participant data（參與個體的原始數據）的分析，包括了15 項研究中的2385 例非小細胞肺癌（NSCLC）患者（1427 例已死亡），比較接受與未接受新輔助化療的患者預後，結果前者的5年生存率改善了5%。

說起“5 年生存率提高5%”，我們都感覺似曾相識。在輔助治療領域，2004年《新英格蘭醫學雜誌》[N Engl J Med 2004, 350(4): 351] 發表了第一篇NSCLC 輔助化療的文章，隨後開展了多項輔助治療的研究。其中，2008年發表於《臨床腫瘤學雜誌》的一項LACE 薈萃分析，證實NSCLC患者接受輔助化療的5年生存率提高了5%。

2014 年，我國學者在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上發表了一項真實世界（realworld）研究（ICAN）的數據。這是一項在真實世界進行的有關肺腺癌肺切除術後患者的前瞻性非幹預性研究。結果顯示，在中國真實世界中，NSCLC肺切除患者輔助化療並未較不進行輔助化療者獲益；病理分期、性別、術式和切除類型與患者的3 年無病生存（DFS）顯著相關。

5%的獲益給我帶來了如下啟示和思考：①5%的生存改善，主要針對的是Ⅱ～Ⅲ期患者，臨床醫生千萬不要為保險起見，對ⅠB 期患者也進行輔助治療；這不但沒有給患者帶來好處，而且副作用等問題也可能帶來不利因素；②新輔助化療和輔助化療的生存獲益都是5%，目前究竟先開展哪一個的問題並沒有得到解決；③臨床試驗與臨床實踐的鴻溝告訴我們，選擇患者進行新輔助化療或者輔助化療，不要把指征放得太寬，應該按照臨床試驗的選擇標準來；尤其是對於身體狀況不太好的患者不要太激進；另外一些有較多合並症的患者也不要進行，益處不大。

新的臨床試驗思路的形成

美國癌症研究學會（AACR）在2014年癌症進展裏麵特別提出，如果把現有的臨床試驗分成兩大類，那麼一類就是“basket”，即籃子計劃。形象點兒說，就是用一個籃子提很多東西，也就是說某種藥物就是一個籃子，把胃癌、肝癌、結直腸癌、骨癌等多個癌症放在一起，隻要帶有相同基因就可以用一種藥物進行治療。

現在包括EGFR、HER2、ALK等等基因都可能在不同的腫瘤中發揮驅動的作用，可以往籃子裏麵裝。其中，針對BRAF的研究正在如火如荼地開展著。BRAF突變可以在多發性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、甲狀腺癌、絨毛膜癌、胃腸腫瘤、肺癌等多個癌種中被檢出。隻要檢測到BRAFV600E 突變，就可以使用相應的藥物治療這些患者。這是一項非常有指導價值的臨床試驗，用“籃子”來形容也是非常形象的。

我們已經得到批準馬上開始的CLUSTER 研究，是傘狀研究的典型例子。我們取得一位患者的腫瘤標本後，通過檢測其EGFR、PI3K、MET、ALK、KRAS 等基因的表達情況，然後根據基因表達情況尋找相應的化合物來匹配，這就是傘狀試驗。這一研究使我們有望在未來走在世界前列。

此外，2014 年大大小小的會議上都提到了美國的MASTER試驗。該研究專門針對鱗癌患者，將其按照不同的生物標誌物分為4組，分別給予針對這4 種生物標誌物的相應的藥物治療。而如果沒有找到適合的生物標誌物，則將PD-1也納入其中，即對於沒有適合標誌物的患者就用免疫治療。

之所以將這兩種類型的臨床試驗作為2014年的重大事件，是因為這兩項試驗一旦開啟，可能不用幾年，隻需要幾十例患者就能夠得到加速批準讓藥物上市。此時，我們的患者就能更快地用上有效的治療藥物，而不是像過去那樣需要7～10年的漫長時間才能實現。

耐藥事件，從機製到實踐上

研究顯示，當前肺癌治療中耐藥可以根據其機製進行分類。首先要考慮的可能是患者依從性的問題，如對一個有梗阻問題的患者如果給予口服藥，則其很可能就無法服用或者吐掉。而另一種情況是源自我們體內的，如具體的吸收、代謝。有可能這例患者是非常特殊的，藥物一進去就被代謝完畢而不能起作用。再有就是一些獨特的部位，如腦，人體特有的血腦屏障將阻礙藥物的通過。而在生物學方麵，一些驅動基因突變或者基因旁路的改變可能會造成耐藥的發生。所以，這就需要我們考慮耐藥是出於基因的改變還是旁路的激活，這兩者的治療方案也是不同的。

對EGFR野生型患者應主要以化療為主，而不要使用EGFR-TKI。此時，我們應該堅定化療是唯一的選擇。現在對於靶向治療，不管是EGFR基因突變還是ALK基因融合，一般習慣都是先給予一代抑製劑，失敗後再考慮三代或二代抑製劑，再然後是含鉑化療，接著是單藥化療。按照這條路走下來，總體無進展生存（PFS）時間約為27～31 個月和26～29 個月。不少人期待著第二、三代的藥物上市，可盡早給患者使用。但大家有沒有想過，如果把第三代新藥物放到最前麵使用，我們不知道使用三代抑製劑之後是否一代抑製劑仍然有效。這種未知很危險了，有可能讓OS改善也有可能使OS期縮短。所以對於這樣的情況，我寧願把第二、三代新藥物用於克服耐藥，而不是推到一線。現在很多患者說，有更好的藥物就應該先用，但這很可能會出問題。因為這條線路中間任何一步缺少或走錯都會使患者生存受損，所以“ 排兵布陣”很重要，如何使用也很重要。

“浴火重生”的免疫治療

在去年的年終盤點時，我就提到了免疫治療。因為其受關注度仍然不減，今年盤點仍然還需要涉及。

首先，一個稍顯遺憾的消息。一項研究有較為充分的理論依據——抗原要跟免疫治療相作用，必須先把抗原先暴露出來，暴露得越多則我們的免疫係統作用就越強。於是，我們設計了這項EMR 63325-001（START）研究，在同步放化療之後，給予暴露抗原（L-BLP25）或安慰劑，之後繼續使用，希望疫苗能夠發揮抑製腫瘤的作用。結果非常遺憾，疫苗並沒有發揮期待中的作用。這個抗原暴露之後，我們的免疫係統居然無動於衷。本來寄希望於我國的同步放化療後使用瘤苗的試驗，希望我國的數據能取得理想結果，但結果仍然令人失望。另外，對於腫瘤負荷較小的術後患者，我們應用另外一種抗原（稱為MAGE-A3），效果與安慰劑是相同的。所以這兩項研究告訴我們，針對抗原暴露的免疫治療，理論很好但是實踐卻不是這麼一回事，抗原越多不一定是好事。

《新英格蘭醫學雜誌》發表的有關黑色素瘤的一篇文章，對接受免疫治療的兩組患者進行了基因組學的分析。結果顯示，免疫治療對基因突變越多的患者效果越好。而理論上是基因突變越多，其抗原表達就越多，免疫係統就產生認識了。其次，研究還找到了其中一個標誌物，如果出現這個標誌物，免疫治療的效果就會特別好。所以，免疫治療也是需要對患者進行選擇的，與去年相比，這也是重要變化—— 我們知道了應該選擇哪些患者來接受免疫治療，這也是最大的一個進步。

未來，我們的主要發展方向就是要把靶向治療與免疫治療甚至化療結合在一起，這可能會對晚期肺癌的治療產生翻天覆地的巨大變化。很可能肺癌就變成慢性疾病了，這樣的結果也是指日可待。

專家簡介：吳一龍，廣東省人民醫院副院長，美國外科學院院士，廣東省肺癌研究所所長，CSCO 執行委員會主任委員。

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