近年來，人類在征服癌症的道路上取得了輝煌的進步。在所有的惡性腫瘤治療中，黑色素瘤治療的進步尤為令人矚目，特別是抗PD-1抗體在黑色素瘤治療中所取得的成功，很可能會在未來的幾年中徹底影響並改變其它多種惡性腫瘤的治療模式。黑色素瘤，這一十年前似乎還“無藥可治”的惡性腫瘤，在免疫靶向治療和個體化靶向治療日新月異的今天，似乎我們已經依稀看到扼住這條惡龍喉嚨的一天即將到來。
免疫靶向治療前景光明
抗PD-1單抗再續神話
2011年美國FDA批準了Ipilimumab (Ipi, 抗CTLA4單抗)上市，這是近30年來第一個被證明能延長晚期黑色素瘤生存的藥物，也初步奠定了免疫靶向治療在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1單抗和Ipi的作用機製類似但有所差別，T細胞表麵CTLA-4與抗原提成細胞(樹突細胞)的B7配體結合，在抗原遞呈階段抑製T細胞的活化。而T細胞表麵PD1與腫瘤細胞的PD-L1結合，則會導致T細胞失能而不能完成殺傷腫瘤細胞的任務。抗PD-1單克隆抗體競爭性結合PD-1，從而解除了腫瘤細胞對T細胞的抑製，從而使T細胞能夠殺傷腫瘤細胞。
今年6月份在美國ASCO會議上報道了默沙東公司研發的MK-3475 (Pembrolizumab, 人源化抗PD-1單克隆單抗IgG4型) 治療晚期黑色素瘤的一項大型Ⅱ期臨床研究，這是黑色素瘤史上最大宗的一項Ⅱ期臨床研究。該研究共入組441例患者，23%為初治患者。結果顯示IPI-N組(既往未接受過Ipi治療的)患者的ORR為40%(包括8%的完全緩解)，有效患者的中位療效持續時間未達到，有望超過2年。隨後開始的Ⅲ期臨床研究結果發表於柳葉刀雜誌，共入組173例Ipi治療失敗後的黑色素瘤患者，因提前達到研究終點，於2014年9月4日被美國FDA優先評審和加速藥物申請認定，Pemborlizumab(Keytruda)用於治療Ipi失敗以後的晚期黑色素瘤。
今年6月份在美國ASCO會議上報道了另外一個抗PD-1的高活性藥物BMS-936558(Nivolumab，人源化抗PD-1單克隆單抗IgG4型)的 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，結果發現3 mg/kg組的OR率達41%，全組患者2年及3年的OS時間分別為48%及41%。46%的有效患者在停止治療後仍持續有效。在今年10月份的ESMO會議上又公布了Nivolumab與化療對照的Ⅲ期研究結果，共入組405例Ipi失敗後的晚期患者，有效率分別為32%和11%，1年生存率分別為73%和42%(HR=0.42)，因此2014年12月23日被美國FDA批準用於治療晚期黑色素瘤。
免疫靶向治療的聯合有可能更獲益
一項I期研究聯合抗PD-1(nivolumab)單抗和抗CTLA-4單抗(Ipi)，分為5個劑量組。共入組患者53例，其中初治患者55%。結果顯示總體有效率為42%，完全緩解17%，接近半數患者(42%)腫瘤縮小大於80%，1年 及2年的OS率為82%及75%;其中Niv 1mg/kg和Ipi 3mg/kg劑量組的有效率高達53%，完全緩解18%，2年的OS率為88%。亞組分析顯示 BRAF突變狀態和腫瘤組織PD-L1表達與否與療效不相關。聯合組雖然療效顯著，但3～4級的不良反應明顯升高(62%)，23%的患者因為治療副反應停藥，1例患者出現治療相關性死亡(結腸炎導致的多器官衰竭)。如何解決免疫靶向藥物聯合後毒副作用，仍需進一步探索。
疫苗研究終於有所突破
2013年的ASCO曾報道了腫瘤疫苗T-VEC(OPTiM)的初步療效。今年更新了該項Ⅲ期研究的生存數據。T-VEC為溶瘤免疫治療，以單純皰疹病毒I型為載體，重組後的病毒屬於缺陷病毒，對人體無害同時還能夠分泌GM-CSF而增強免疫功能。研究共入組進展期黑色素患者436例，按2：1隨機分組T-VEC及GM-CSF治療組，初治患者27%。T-VEC的客觀有效率為26%，其中11%獲得CR，而單純GM-CSF組客觀有效率僅有6%。在ITT人群中，與GM-CSF相比，T-VEC延長OS時間4.4月，且耐受良好，無3級及以上不良反應。這項研究使得T-VEC成為第一個在Ⅲ期隨機對照臨床研究中可延長OS時間的黑色素瘤疫苗。
國外同道也開始關注肢端與粘膜等黑色素瘤特殊亞型
既往免疫靶向治療的研究多集中於白種人最常見的皮膚黑色素瘤，而對黏膜，肢端及脈絡膜等亞型的療效的報道幾乎沒有。今年6月份的ASCO大會報道分別報道了Ipi在肢端及脈絡膜黑色素瘤中的療效，顯示ipilimumab在該亞型中的療效與皮膚黑色素瘤中相當，雖然例數很少，但這為免疫靶向治療在黏膜和肢端黑色素瘤當中的應用提供了一定的參考，更大宗的臨床研究尚等待亞洲同道共同努力去完成。
靶向治療仍是熱點
BRAFi聯合MEKi的療效更為確切。既往已報道BRAFi聯合MEKi治療BRAF-V600突變患者的療效優於DTIC化療單藥，基礎研究表明BRAFi聯合MEKi能延長BRAFi耐藥時間，提高治療有效率。今年Georgina V.Long教授報道了Combi-d試驗的最新數據，該研究為一項國際的Ⅲ期隨機對照臨床研究，共入組初治患者423例，分別接受Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib(MEKi)和Dabrafenib(BRAFi)+安慰劑，結果顯示D+T的PFS時間明顯優於單藥組(9.3和8.8月，P=0.023)，ORR也顯著增高(67% 和 51%，P=0.023)。聯合組的死亡風險下降了37%。
化療藥物的進展
隨著PD-1單抗、CTLA-4單抗、BRAFi和MEKi這些新藥的問世，化療有可能逐漸退出曆史舞台。但這些藥物在中國均未上市，且費用不菲。因此在現階段，化療對於中國黑色素瘤患者來說還是一項重要的治療手段。
白蛋白紫杉醇與達卡巴嗪對照的Ⅲ期隨機對照研究的生存結果也在2014年被揭曉，該研究共入組529例患者，隨機接受白蛋白紫杉醇 150 mg/m2, d1,8,15使用，每28天重複和DTIC 1000 mg/m2, d1，每21天重複。結果顯示白蛋白紫杉醇的PFS為4.8月，優於DTIC組的2.5月，P=0.044，總生存時間分別為12.6和10.5月，P=0.27，但亞組分析顯示>65歲，M1C期和LDH升高的白蛋白紫杉醇治療患者在OS方麵更獲益。
術後輔助治療的新契機
大劑量幹擾素是目前被證明唯一能延長高危皮膚黑色素瘤RFS的輔助治療模式，而Ipi 是近30年中唯一被證實能延長晚期黑色素瘤生存的藥物，在輔助治療方麵Ipi 是否也能延長術後患者RFS和總生存?
歐洲腫瘤協作組開展的Ⅲ期臨床研究(E18071研究)共入組了951例Ⅲ期術後患者，按1：1分別接受治療組(n=475)Ipi 10 mg/kg 3w*4周期，後轉為每3月一次的維持治療至3年或複發、毒性無法耐受，或者對照組(n=476)接受安慰劑治療。Ipi組的RFS時間為26.1月，優於安慰劑組的17.1月，P=0.0013，目前尚未獲得OS時間。但ipilimumab治療組的不良反應顯著，52%的患者因不良反應停藥，5例患者死於藥物毒性。雖然該項研究在RFS方麵得到了陽性結果，但是該研究未和現行的標準治療幹擾素作為對照，且與既往的E1684，E1690和E1694試驗中高劑量幹擾素的RFS時間相仿，因此目前還不能完全肯定Ipi的輔助治療作用，需等待Ipi或抗PD-1單抗與幹擾素對照的Ⅲ期研究結果。
結語
今年有關黑色素瘤治療領域的研究進展主要體現在以下方麵：首先，免疫靶向治療已成為目前黑色素瘤治療中的翹楚，特別是抗PD-1單克隆抗體MK-3475和BMS-936558，平均有效率40%左右，而且有17%左右的完全緩解率，有效患者的PFS將近2年，把晚期黑色素瘤的治療推到了一個新的高度，腫瘤組織是否表達PD-L1和療效的關係存在爭議，如何甄別那些可能獲益的患者是下一步研究重點; 其次，免疫靶向治療在輔助治療方麵初露頭角，但這些新興藥物在輔助治療方麵的作用還有待確證。正如一位黑色素瘤學者所說“the best is yet to come”,我們相信未來黑色素瘤的治療將會好戲連連。
