分期修訂
《指南》采用了2009年國際肺癌研究學會（IASLC）推薦的最新TNM分期係統。該分期係統納入分析的NSCLC病例數達68463例，修訂主要體現在T分期和M分期中，N分期無變化，具體包括：①腫瘤≤7 cm為T2，＞7 cm為T3，同時將T1和T2各分為a、b兩個亞組， 即T1a≤2 cm，T1b>2 cm且≤3 cm，T2a>3 cm且≤5 cm，T2b>5 cm且≤7 cm；②原發腫瘤所在同一肺葉內有單個或多個衛星結節由T4降級為T3，同側非原發腫瘤所在肺葉單個或多個結節由M降級為T4；③惡性胸水或惡性心包積液由T4升級為M1a，遠處轉移變更為M1b。總體分期也相應更新，T2aN0M0和T2aN1M0分別由ⅠB、ⅡB期變更為ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期降級為ⅢA期（見上圖）。
新的TNM分期係統更好地體現了不同期別的預後差異，但因其主要建立於回顧性分析的基礎上，對預後的影響尚需後續研究的進一步驗證。
早期NSCLC的治療
手術切除
根治性手術是早期NSCLC患者的首選治療手段，但對部分基礎條件差的患者無法行根治性手術，若能行根治性放療或局限性手術切除，可提高其5年生存率。因此，《指南》推薦，對於Ⅰ期和Ⅱ期縱隔淋巴結陰性而因醫學原因不能手術者，可行根治性放療或局限性手術切除（2A類推薦），並對手術和放療原則進行了限定。其中，局限性手術切除包括肺段切除術（首選）或楔形切除術，僅用於三類特殊人群：①可保留肺組織很少或者因其他重要合並症而不能接受根治術；②周圍型結節≤2 cm，並至少符合組織學類型為單純細支氣管肺泡癌或CT顯示結節磨玻璃樣改變≥50%中的一項；③影像學隨診證實腫瘤倍增時間≥400天（2B類推薦）。
輔助治療
《指南》進一步明確了術後輔助治療的應用人群。《指南》不再推薦將輔助化療作為ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治療選擇。ⅠA期術後切緣陽性的患者實際上仍屬於早期，二次切除成為首選的治療方式，直接同步化放療僅作2B類推薦，無論手術還是化放療後均不再建議行輔助化療。對於ⅠB期切緣陽性的治療以及Ⅱ期的輔助化療，《指南》無更新。
高危ⅠB在原有基礎上新增了腫瘤>4 cm、髒層胸膜受累、Nx（無法評價淋巴結狀態）三項。根據CALGB 9633研究的亞組分析結果，《指南》建議對腫瘤>4 cm的人群進行術後輔助化療。髒層胸膜受累提示手術切緣距離腫瘤偏近，可能導致切除不充分，而Nx則提示淋巴結可能清掃不足，該二人群的複發風險高於非高危ⅠB期患者，因此建議予以輔助化療，但是《指南》並未提供高級別的循證醫學證據。
對於有不良因素（淋巴結清掃不充分、淋巴結囊外侵犯、多站淋巴結陽性以及切緣不足）並且切緣陰性的ⅡA、ⅡB期患者的同步放化療，由於專家組意見分歧較大，《指南》中推薦級別降為３類。
T3 Ⅱ期的治療
《指南》中T3 Ⅱ期的概念有所拓展，包括了>7 cm的腫瘤、同一肺葉衛星結節（原屬於T4）以及直接侵犯胸壁或縱隔胸膜的T3。T3 >7（腫瘤＞7 cm）、T3 satell（同一肺葉中有分開的結節）的治療模式為完全性切除+術後輔助化療。對於侵犯胸壁、縱隔或接近氣管的T3 Ⅱ期肺癌，如果術前評價為可切除，首選肺葉或全肺切除和縱隔淋巴結清掃。如果術前評價為不可切除，首選同期放化療，2～3個周期化療和40 Gy放療後重新評估手術切除可能性，如果可切除則行手術，如果不可切除則繼續放化療。
局部晚期NSCLC的治療
局部晚期NSCLC主要指ⅢA期、ⅢB期腫瘤，包括侵犯胸壁、接近氣道或縱隔重要髒器（T3～4），N2或N3站淋巴結陽性，以及肺上溝瘤和孤立肺結節。
ⅢA期的治療
ⅢA期NSCLC具有手術根治的可能，多學科綜合治療仍然為推薦治療模式，《指南》更新也集中於探討最佳治療模式。
對T4N0～1 ⅢA期患者，首先應由有經驗的外科醫生評價手術可能性，對可切除腫瘤的首選治療手段為手術（1類推薦），也可選擇術前行新輔助化放療或化療（2A類推薦），以達到降期及減少潛在微轉移、改善無病生存的目的。如為完全性切除，考慮術後輔助化療。如切緣陽性，推薦術後放療和含鉑方案化療。
N2淋巴結陽性包括兩類，一為“偶然性”N2陽性，即術前未發現而在術後病理檢查中發現陽性；另一為術前即已評價為N2陽性。對於“偶然性”N2陽性者，仍然推薦術後輔助化療序貫放療，因為局部複發是其最常見的複發模式，放療應盡早開始，實際上部分中心的術後放療照射野包含了切緣以減少局部複發。基於此，《指南》將原術後“縱隔放療”中的“縱隔”二字刪除，改為“術後放療”。對於術前即已評價為N2陽性者，《指南》重新闡述了T3N2M0的治療，對T3＞7仍然建議在新輔助化放療或誘導化療後進行手術可能性評估，而對其他T3N2M0則推薦行根治性同步化放療，不再中途進行手術可能性評估。研究已證實，對N2陽性的NSCLC，誘導化放療後外科切除不能提高總生存率，亞組分析顯示，接受肺葉切除者生存優於直接同步化放療，但全肺切除者生存則劣於直接同步化放療。因此，《指南》不再推薦對這部分患者考慮手術。
ⅢB期的治療
《指南》采用了新TNM分期係統，對ⅢB期NSCLC的表述也有了相應更新，主要包括：可切除不伴衛星灶的腫瘤（T3～4N0～1M0）進入ⅡB或ⅢA期，伴胸腔積液的腫瘤進入Ⅳ期，不伴胸腔積液、不可切除的腫瘤以及N3腫瘤仍為ⅢB期，這四部分的處理與2009版NCCN指南基本一致。原可切除伴衛星灶的NSCLC，根據衛星灶所處肺葉不同分別進入ⅡB、ⅢA或Ⅳ期，其治療見肺結節部分。
肺上溝瘤的治療
肺上溝瘤位置較為特殊，因此被單獨列出。腫瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂叢神經上幹（頸8或以上）或包繞鎖骨下動脈為T4，而無上述證據時則為T3。由於T3或T4有時難以區分，所以2009版NCCN指南未將二者區別對待。但實際上，T3期肺上溝瘤是明確可切除的，因此，《指南》對這部分腫瘤單獨列出了治療流程，即同步化放療後行手術切除，並序貫輔助化療。T4期肺上溝瘤則被分為可能切除和不可切除兩組，後續的治療流程與2009版NCCN指南一致。
肺結節的處理
肺內的轉移性結節雖稱之為“轉移”，但與惡性漿膜腔積液或其他髒器轉移相比，預後明顯不同，可手術切除，有治愈的可能。根據新分期係統，《指南》將肺內的轉移性結節細分為三種：與原發灶同一肺葉（T3）、同側肺但不同肺葉（T4）以及對側肺內轉移（M1a），並分別提出了治療原則。
對於前二者，如果原發灶可切除，《指南》推薦行手術治療，對術後切緣陰性者行輔助化療，對切緣陽性、能耐受者建議行同步化放療。對於對側肺內轉移，《指南》推薦了兩種治療模式。一為術前行新輔助治療（包括誘導化放療或誘導化療），術後切緣陰性者可觀察，或根據患者對術前化療的敏感性和耐受性選擇輔助化療方案；切緣陽性者若術前未行放療，術後應先行放療，否則進行挽救化療。另一為直接手術治療，對術後切緣陰性者行輔助化療，切緣陽性者則行同步化放療序貫化療。對於孤立性肺轉移，如果原發灶和轉移灶均可治愈，《指南》推薦均按原發癌分別進行處理。
複發和轉移性NSCLC的治療
由於惡性胸腔積液或心包積液的治療和預後與晚期NSCLC更加接近，因此新TNM分期係統將其列為Ⅳ期，其處理原則也與步更新。
孤立髒器轉移
眾多研究證實，孤立的腦轉移可以從手術中獲益，加用全腦放療（WBRT）能延長總生存期，因此《指南》將手術切除腦轉移灶+ WBRT列為1類推薦。一項薈萃分析顯示，對於有1～3個腦轉移灶的患者，WBRT後加用立體定向放射放療（SBRT）可以延長總生存期，但有可能增加神經係統損傷，這方麵證據尚不充足，因此《指南》將WBRT後加用SBRT僅作為2B類推薦。對於不能接受腦轉移灶手術的患者，仍然推薦給予SBRT ±WBRT（2A類推薦）。
孤立的腎上腺轉移約占肺癌病例的33%，關於是否可先行轉移灶切除，專家組分歧較大，因此《指南》仍作為3類推薦。另外，由於放療（三維適形放療或SBRT）或射頻消融對於不能手術的早期肺癌可以帶來積極的生存獲益，因此《指南》對腎上腺轉移灶的處理由“切除”改為“局部治療”，即除手術之外尚可選擇放療或射頻消融等治療方法。
對於解剖學上可切除但由於其他原因無法手術的患者，《指南》建議采用SBRT處理原發灶，但由於尚缺乏高級別的臨床證據，因此僅作為2B類推薦。對於解剖學上不可切除者，《指南》無更新。
一線治療
近年來，隨著諸多臨床研究結果的公布，Ⅳ期NSCLC一線治療的選擇範圍明顯擴大。《指南》根據患者體能狀況（PS）對一線治療做出了相應推薦。
對於PS為0～1的晚期NSCLC有5種推薦：化療（1類推薦）、對適合人群的貝伐珠單抗+化療（2A類推薦）、對適合人群的培美曲塞+順鉑（1類推薦）、西妥昔單抗+長春地辛/順鉑（2B類推薦）、對表皮生長因子受體（EGFR）突變者的厄羅替尼（2A類推薦）。在前四條推薦中，《指南》基於研究數據更新對部分適合人群及推薦級別進行了修改，例如，將“無腦轉移”從貝伐珠單抗適合人群中去除，明確指出培美曲塞+順鉑不適用於鱗癌患者，西妥昔單抗聯合化療的推薦級別降為2B類。《指南》再次明確推薦對EGFR突變者使用厄羅替尼。已有多項研究證實，EGFR突變者接受吉非替尼或厄羅替尼一線治療可能獲得較好療效。來自亞洲的IPASS研究顯示，EGFR突變者接受吉非替尼一線治療的疾病進展風險較紫杉醇+卡鉑治療低，但無突變者則相反。
對於PS≥2的晚期NSCLC，《指南》主要有兩方麵變化。首先，對於PS為2的患者，可選擇鉑類為基礎的兩藥聯合化療，但應選擇性給予足量順鉑，因為這部分人群對化療的耐受性可能較差。其次，IPASS研究的入組患者中包括了PS=2的晚期NSCLC患者，這部分人群若存在EGFR突變，一線使用吉非替尼仍可獲益。另外，日本的一項Ⅲ期研究顯示吉非替尼一線治療獲益同樣存在於PS為3～4的人群。由於吉非替尼在美國未上市，因此《指南》推薦同類的厄羅替尼一線用於EGFR突變的PS≥2的晚期NSCLC患者。從《指南》看，厄羅替尼適用於EGFR突變的各種PS評分的患者，但數項研究結果顯示，KRAS突變的患者不能從EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療中獲益，因此《指南》再次強調對於這部分人群應首先考慮厄羅替尼之外的治療。
維持治療
由於一線化療僅持續4～6個周期，後續是觀察還是維持治療成為近年關注焦點之一，諸多的臨床試驗也應運而生。《指南》根據這些研究結果指出，維持治療或觀察均為可行，並將維持治療分為兩類：①繼續維持治療，指在一線治療4～6個周期之後，如果無疾病進展，使用至少一種一線治療曾用藥物進行治療；②換藥維持治療，指在一線治療4～6個周期之後，若無疾病進展，使用另一種不包含在一線方案中的藥物進行治療。目前尚無證據支持傳統的細胞毒藥物可用於繼續維持治療。基於ECOG 4599、FLEX、JMEN研究，《指南》推薦的繼續維持治療藥物包括：①貝伐珠單抗（1類推薦），但須在4～6個周期含鉑兩藥化療聯合貝伐珠單抗治療後使用；②西妥昔單抗（1類推薦），但須在4～6個周期順鉑+長春瑞濱聯合西妥昔單抗治療後使用；③培美曲塞（2B類推薦），僅針對非鱗癌患者。對於換藥維持治療，《指南》推薦級別均不高：①培美曲塞（2B類推薦），僅針對非鱗癌患者；②厄羅替尼（2B類推薦）；③多西他賽（3類推薦）。前二條推薦證據來自JMEN研究和SATURN研究。多西他賽維持治療的證據不足，專家組意見分歧較大。
二線治療
厄羅替尼已被《指南》推薦用於EGFR突變患者的一線治療，那麼失敗後治療方案如何選擇，目前尚無高級別的循證醫學證據可供參考。由於鉑類是治療NSCLC的主要用藥，其療效明確，輕易放棄會比較可惜。因此，專家組認為一線厄羅替尼治療進展後可選擇含鉑的兩藥聯合方案（2B類推薦）。另外，BR.21研究亞組分析顯示，EGFR突變患者有可能從厄羅替尼二線治療中獲益，而且獲益人群包括PS為3的患者，因此，專家組認為PS=4的患者也可能會從中獲益，但僅限於EGFR突變的人群。
培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當，但不良反應較少，《指南》指出培美曲塞用於腺癌和大細胞癌患者的治療優於多西他賽。
美國國立綜合癌症網絡（NCCN）製定的臨床實踐指南是目前我國腫瘤診療的主要參考指南。隨著最新的非小細胞肺癌（NSCLC）循證醫學證據的公布，《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（2010版）》（以下簡稱《指南》）也進行了相應的更新。下麵就《指南》的更新作簡要概述。
檢查及隨訪
《指南》對這部分的修改不多，主要包括三個方麵：①擬行手術的周圍型孤立性癌結節，發生淋巴結轉移的幾率很低，應避免行術前有創檢查，因此《指南》推薦對這部分人群首選在術中進行支氣管鏡檢查，但出於謹慎，僅限於IA期（周圍型T1abN0）人群；②支氣管內鏡超聲-透壁針吸活檢（EBUS-TBNA）已經被證實在疾病分期和縱隔病灶診斷方麵具有優勢，與CT及正電子發射斷層成像（PET）相比具有更高的敏感性和特異性，因此《指南》建議在對Ⅰ期和Ⅱ期患者治療前的評估檢查方法中增加該檢查（2B類推薦）；③由於目前尚無有力證據支持PET或腦MRI用於常規隨訪，因此《指南》不推薦這兩項檢查用於常規隨訪。
在新的NSCLC TNM分期係統公布後，2010版《指南》可謂“千呼萬喚始出來，猶抱琵琶半遮麵”。基於一些高級別的循證醫學證據，《指南》推薦了許多新的治療方式，但仍有相當一部分未達成共識，尚需要更多的臨床試驗驗證和支持。當然，對於《指南》更新，國內學者也應該選擇性地接受，在製定中國版指南時參考更多國內研究的證據，以更好地適用於中國人群。
