ASCO 2012研究精選：

　　在選定的晚期實體腫瘤患者中開展的一項口服pan-PI3K抑製劑BKM120聯合口服MEK1/2抑製劑GSK1120212的Ⅰb期、公開標簽、多中心、劑量遞增臨床試驗

　　背景：MAPK和PI3K/AKT信號傳導通路調節人腫瘤的增殖、分化和細胞死亡。在Ⅰ期臨床試驗中聯合這兩種抑製劑的理論基礎是已知這兩條通路間有相互作用。

　　方法：本研究主要目的是確定腫瘤 RAS/RAF突變患者每日口服BKM120+GSK1120212的最大耐受劑量（MTD） 和/或推薦的Ⅱ期研究劑量（RP2D）。研究通過貝葉斯過量控製邏輯回歸模型指導治療的劑量遞增。次要目的包括確定藥物安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

　　結果：截止到2011年9月22日，49例患者接受如下劑量BKM120+GSK1120212治療：30mg+0.5mg，60mg+0.5mg，60mg+1.0mg，60mg+1.5mg，60mg+2.0mg，70mg+1.5mg，80mg+1.0mg，80mg+1.5mg。6例患者出現劑量限製性毒性（DLTs），但均可逆。3級DLT：3例口腔炎，1例吞咽困難，1例左心室射血分數下降，1例血清肌酸激酶（CK）升高，1例惡心，1例食欲減退，1例經口攝食減少。研究尚未得到聯合用藥的MTD和/或RP2D數據。最常見（各種原因、各級別）的不良事件（AE，發生率＞25%）是座瘡樣皮炎（51%）、腹瀉（51%）、惡心（41%）、嘔吐（37%）、皮疹（33%）、無力（31%）、CK 升高（29%）、食欲減退（29%）、發熱（29%）、口腔炎（29%）和高血糖（27%）。4例患者治療期間死亡，但死因與治療無關。AE導致17例患者（35%）終止治療和25例（51%）治療中斷/劑量減少。BKM120和GSK1120212在第28天達到血藥濃度平穩。與GSK1120212聯合用藥時，BKM120血漿濃度比BKM120單一治療低；而GSK1120212與BKM120聯合應用的血漿濃度與GSK1120212單一治療時的相近。3例KRAS突變卵巢癌患者確定得到部分緩解，2例持續＞9個月。2例BRAF突變黑色素瘤患者先前接受BRAF抑製劑治療時腫瘤出現進展，但在BKM120和GSK1120212治療中達到腫瘤穩定，其中1例正在接受6個周期的治療。

　　結論：BKM120和GSK1120212可以安全地聯合應用，研究在RAS/RAF 突變腫瘤患者中觀察到其有臨床活性的跡象。

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