季加孚
國 內 著 名 消 化 道腫瘤外科專家, 現 任 北 京 大 學 腫 瘤 醫 院院長，北京大學臨 床 腫 瘤 學 院 院 長 ， 北 京 市 腫 瘤 防 治 研 究 所 所 長 ，兼 任 中 國 抗 癌 協 會 胃 癌 專 業委員會主任委員、 CSCO 執委會委員等 多 個 國 內 外 學 術 團 體職務。
胃癌新輔助化療的時代背景
在我國，進展期患者仍是胃癌患者群的主體，比例可達 80%左右,其治療效果決 定了我國胃癌的總體療效。手術切除是目 前唯一可能根治胃癌的手段，但實際僅限 於病變較早的Ⅰ期胃癌，雖然術後患者的 5 年生存率可達 85%~95%，但這部分患者在 我國胃癌患者中僅占 10%~11.5%。而進展 期 胃 癌 患 者 術 後 的 5 年 生 存 率 一 般 僅 為30%~50%，最高不超過 60%。目前對胃癌 外科治療已初步達成共識：即如果單純外 科手術無法達到生物學意義上的根治，那 麼即便擴大切除和淋巴結清掃範圍，也仍 然無法達到根治。因此，積極尋求其他可能根治腫瘤的手段和提高根治性切除率是 改善胃癌患者預後的兩大目標。
根治胃癌的其他手段與整個腫瘤研究 包括分子生物學、免疫學等諸學科的發展 息息相關，但將其應用於臨床工作尚待時日。而提高手術的根治性切除率則是我們近期力所能及的，術前采取某些措施使進 展期胃癌病變縮小、減少腫瘤及所屬淋巴 結對周圍髒器的侵犯是一個努力的方向， 也是新輔助化療出現的初衷。
乳腺癌實體瘤治療觀念的變化在很大 程度上促進了整個腫瘤治療領域觀念的變 革，人們認識到，腫瘤在早期階段已屬於全 身性疾病，因此，化療等全身治療手段的作 用得到重視。腫瘤的複發、轉移除了與外科切除及淋巴結清掃徹底與否有關，更主要 是 由 於 微 轉 移 灶 的 存 在 及 其 進 一 步 生長、增殖。雖然聯合術後輔助化療顯示出 了毋庸置疑的重要作用，但其對進展期胃 癌總體療效的改善仍難以令人滿意，而且 處於一個非常盲目的階段。在切除原發腫 瘤後進行的輔助化療，即便根據腫瘤病期 選 擇 進 行 ，亦 難 達 到 個 體 化 治 療 的 目 的 。 對胃癌化療個體化目標的追求也是促使胃 癌領域開展新輔助化療的原因之一。新輔 助化療在理論上有以下幾方麵的優勢： ① 與 單 純 手 術 相 比 提 高 了 患 者 化 療 的 耐 受 性；②使腫瘤縮小、分期降低，可提高手術 的根治性切除率；③可測病灶的存在提供 了活體藥敏檢測的依據；④使術前可能存 在的微轉移灶獲得早期治療；⑤篩選化療 過程中病情進展的患者以避免不必要的手術。而新輔助化療的風險則體現在：①化療 期 間 病 情出現進展；②化療不良反應導致手術延遲；③增加圍手術期發生並發症 的潛在風險。
圖 1 北京大學腫瘤 醫院胃癌基本診療流 程（EMR: 內 鏡 下 黏 膜切除術）
胃癌新輔助化療的臨床研究
20 世紀 70 年代中期至 80 年代中期，一 些報道提示，胃癌術前化療可使腫瘤體積 變小，使原本無法手術切除的胃癌轉為可 切除。Ⅱ期臨床試驗研究發現，新輔助化 療 能 夠 使 剖 腹 探 查 無 法 切 除 的 胃 癌 獲 得40％~50％的再切除率。再切除患者的中 位生存期為 24 個月，而無法切除的胃癌患 者中位生存期＜6 個月。這些結果也促進 了對可切除胃癌的新輔助化療研究。
20 世紀 90 年代初期開始出現關於可切 除胃癌新輔助化療的研究報道，多為聯合 用 藥 ，方 案 均 來 自 胃 癌 輔 助 化 療 的 經 驗 。 所用藥物多以 5-氟尿嘧啶（5-Fu）為主，加 上多柔比星、絲裂黴素（MMC）以及亞硝脲 類 或 順 鉑 中 的 一 種 或 兩 種 組 成 ，其 中 以 FLEP（5-Fu+亞葉酸鈣+依托泊苷+順鉑）最 多見，其他方案如 EAP（依托泊苷+多柔比 星+順鉑）等也有較多的應用。這些研究多 為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，共存的一些問題可能 使研究結果產生偏倚，難以得出有說服力的結論。大部分研究中治療前腫瘤分期不夠 準 確 ，“ 可 切 除 ”、“ 局 部 進 展 期 ”等 分 期 所用的標準和手段差別較大；化療方案、藥 物應用方式及新輔助化療後輔助化療的使 用等在各研究中有所不同；手術方式不統 一，“根治性切除”的定義在各報道中也有 差別；另外，這些研究普遍缺乏詳細和標準 化的組織病理學療效評估。
盡管如此，分析當時的一些臨床試驗 結果還是可以總結一些有關胃癌新輔助化 療的經驗：①新輔助化療可減少局部腫瘤 體積（降期）以提高隨後根治性切除的可能 性，消除或延緩係統性轉移，從而延長患者 無病生存和總生存時間。②新輔助化療的 臨床療效通常預示著是否能夠提高根治性 切除率，但對臨床療效的客觀評估是比較 困難的，術前分期難以達到精確。大部分 作者是以 WHO 的 TNM 分期為標準，通過內 鏡和 CT 檢查來評估臨床療效，但這些分期 手段在測量腫瘤二維大小及區分可見腫瘤 與瘢痕方麵存有缺陷，也難以排除存在腹 腔微轉移等不適合入組的患者。③組織病 理學療效評估標準中的完全緩解（pCR，即 切除標本未見腫瘤）是新輔助化療一個最 為可信的療效指標。但胃癌患者獲得 pCR較少，提示化療方案有待改進。④少數前瞻性隨機臨床試驗結果提示，局部進展期胃 癌 行 新 輔 助 化 療 者 較 未 行 者 根 治 性 切除 率 明 顯 提 高 。 但 術 前 分 期 準 確 性 的 欠缺使這些結論打了折扣，這也再次強調了性 。⑤這 些 研 究 中 患 者 的中位生存期為 15～40 個月，明顯優於未 行 新 輔 助 化 療 的 進 展 期 患 者 。⑥化 療 的 毒副作用主要表現為骨髓抑製方麵，大部 分患者均可耐受，提示新輔助化療可在門 診安全進行。
術 前 分 期 的 重 要
20 世紀 90 年代末至今，胃癌新輔助化 療 的 研 究 進 入 了 一 個 新 階 段 。 隨 著 臨 床 分期手段、化療藥物/方案的不斷改進，對 胃癌手術看法的逐漸統一，一些前瞻性隨 機 對 照 研 究 的 結 果 已 證 實 了 新 輔 助 化 療 在胃癌治療中的作用。ECF 方案（表柔比 星 +順 鉑 +5-FU）首 先 在 轉 移 性 和 局 部 進 展 、無 法 切 除 的 胃 癌 病 例 中 證 實 了 其 療 效，無論在有效率還是生存期方麵都要優 於 FAMTX（5-FU+多柔比星+甲氨蝶呤+亞 葉 酸 鈣），這 也 促 使 該 方 案 被 考 慮 應 用 於 新輔助化療模式。
胃癌新輔助化療中第 1 項獲得陽性結 果 的 是 可 稱 為 本 領 域 裏 程 碑 的 MAGIC 研 究，其試驗組術前和術後各行 3 周期 ECF 方 案化療，對照組為單純手術組，研究對象為胃癌和胃與食管交界部癌患者。由於研究中沒有常規應用超聲胃鏡和腹腔灌洗細胞 學 檢 查 ，患 者 術 前 分 期 的 準 確 性 受 到 質 疑。試驗組中 86％的患者完成了新輔助化 療，耐受良好；92％的患者接受了手術，其 中 69％的患者獲得了根治性切除，單純手 術組的切除率為 66％；兩組間手術死亡率 及術後並發症方麵的差異無統計學意義。 以測量病理標本中腫瘤大小為判定依據， 試驗組療效顯著優於單純手術組，隨機分 到化療組的患者總生存率顯著高於單純手 術組（36％比 23％）。由於此項臨床研究的 結 果 證 實 了 新 輔 助 化 療 的 確 切 療 效 ，自2008 年開始作為一級證據被美國國立綜合 癌症網絡（NCCN）治療指南所推薦。
胃癌新輔助化療領域的第 2 項大型多 中心隨機對照試驗是法國的 FFCD 9703 研 究，224 例患者被隨機分為試驗組（術前化 療應用 5-Fu+順鉑，2～3 周期）和對照組（單 純手術）；如果術前化療有效，則推薦術後繼 續該方案化療。結果顯示，試驗組和對照組 的根治性切除率分別為 84％和 73％，5 年無 病生存率分別為 34％和 19％，總生存率分 別為 38％和 24％，差異均有統計學意義。
但這些試驗也存在一些問題：兩項研 究中都包括了遠端胃癌和胃與食管交界部 癌，而這兩種癌症在生物學行為上是否為 同類尚沒有定論，更重要的是，兩項研究缺 少統一的術前分期手段（如超聲胃鏡、腹腔 細胞學檢查等），使我們無法準確獲知患者 自術前化療中獲益多少。現有多項胃癌新 輔助化療的Ⅲ期臨床隨機對照試驗仍在進行 中 ，包 括 瑞 士 的 SAAK 研 究 、荷 蘭 的CRITICS研究、英國的 MAGIC-B研究以及日 本的 JCOG0501 研究，這些研究均選用了術 後輔助化療作為對照，其結果有望為胃癌新 輔助化療的臨床應用提供更為確切的依據。
我國胃癌新輔助化療研究起步較早， 但 受 限 於 藥 物 開 發 及 診 療 理 念 的 相 對 滯 後，總體發展較國外先進水平仍存在一定 差距。2000 年，北京大學腫瘤醫院胃腸外 科團隊在國內率先開展了針對進展期胃癌 新輔助化療的前瞻性隨機對照研究，70 例 患者被隨機分為研究組[術前采用 FOLFOX 方案（5-FU+亞葉酸鈣＋奧沙利鉑），化療2~4 周期]和對照組（單純手術）。如果術前 化療有效，則推薦術後繼續該方案化療 8~10 周期。結果顯示，研究組和對照組的患 者 5 年總生存率為 78％和 51％，差異有統 計學意義。同時，分析結果還表明，新輔助 化療使胃上部癌患者獲得了更明顯的生存 獲益。在此基礎上，北京地區 8 家大型綜合 及專科醫療中心繼續開展了多中心的隨機 對照研究（BJSA-01 試驗），初步研究結果已 在 2007 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸 道會議上報告。隨後，在“十一五”國家科技支撐計劃資助下，我國開展了覆蓋 47 家大型醫療中心的全國性胃癌綜合治療臨床 研 究 ，目 前 已 結 束 入 組 ，正 在 進 行 後 續 隨 訪。今年，由北京大學腫瘤醫院牽頭、國內20 餘家單位參與的比較新輔助化療與輔助 化療的 RESOLVE 研究也已啟動，我們期待 著這些研究能更有力地推動我國胃癌新輔 助化療研究水平的提高，也希望這些研究 結果能為我國進展期胃癌患者的治療提供 更多高級別的臨床證據。
治療前的分期診斷與流程選擇
可切除的局部進展期胃癌獲得根治性 切除較為困難，因此是胃癌新輔助化療的 適宜人群。但因胃本身是空腔髒器及其淋 巴結轉移的特點等，給目前的常規分期手 段如內鏡或 CT 等帶來困難，導致對病灶的 可切除性及小的腹膜轉移等判斷尚不能令 人滿意。另外，病變的組織學類型、腫瘤位 置及是否是皮革胃等對預後均有影響，對 上述情況的準確判定及劃分也會影響研究 的最終結果。因此，準確的治療前分期診 斷無疑是合理選擇治療方案的關鍵。
近年來，診斷性腹腔鏡技術得到越來技支撐計劃資助下，我國開展了覆蓋 47 家大型醫療中心的全國性胃癌綜合治療臨床 研 究 ，目 前 已 結 束 入 組 ，正 在 進 行 後 續 隨 訪。今年，由北京大學腫瘤醫院牽頭、國內20 餘家單位參與的比較新輔助化療與輔助 化療的 RESOLVE 研究也已啟動，我們期待 著這些研究能更有力地推動我國胃癌新輔 助化療研究水平的提高，也希望這些研究 結果能為我國進展期胃癌患者的治療提供 更多高級別的臨床證據。
治療前的分期診斷與流程選擇
可切除的局部進展期胃癌獲得根治性 切除較為困難，因此是胃癌新輔助化療的 適宜人群。但因胃本身是空腔髒器及其淋 巴結轉移的特點等，給目前的常規分期手 段如內鏡或 CT 等帶來困難，導致對病灶的 可切除性及小的腹膜轉移等判斷尚不能令 人滿意。另外，病變的組織學類型、腫瘤位 置及是否是皮革胃等對預後均有影響，對 上述情況的準確判定及劃分也會影響研究 的最終結果。因此，準確的治療前分期診 斷無疑是合理選擇治療方案的關鍵。
近年來，診斷性腹腔鏡技術得到越來越 多 的 關 注，該技術不僅能觀察原發腫瘤 的部位及範圍、腹水及鄰近組織是否受侵 犯，還可使術前進行前哨淋巴結活檢、腹腔 遊離細胞學檢查、腔鏡超聲檢查等成為可 能，對進一步提高術前分期的準確性具有 重要價值。
一項係統回顧性研究指出：腹腔鏡對 T 分期判斷的準確性為 84.4%～97.7%，敏感性 為 50%～80.6%，特異性為 100%；對 N 分期 判斷的準確性為 64.3%～98.9%，敏感性為54.5%～60.8%，特異性為 93.8%～100%；對 遠處轉移判斷的準確性為85%～98.9%，敏感 性為 64.3%～94.7%，特異性為 80%～100%， 其中對腹膜轉移的準確性為 85%～100%， 敏感性為 73.7%～98.5%，特異性為 83%～100%，對肝轉移的準確性為90%～98.1%，敏 感性為 50%～79%，特異性為 93%～100%。 可見，應用腹腔鏡可以更加準確地進行分期， 為患者製定合理的治療方案，減少了盲目開 腹的概率。
對於進展期胃癌，腹腔鏡探查技術的這 種優勢很明顯，但對於早期胃癌，診斷性腹腔 鏡技術的優勢還有待商榷，目前在腫瘤分期 時尚無需常規使用腔鏡超聲技術的證據。另 一方麵，對於腹腔遊離細胞學檢查，盡管現有 的各大診療指南態度不一，但大多數研究結 果仍顯示，無肉眼可見腹膜轉移結節的腹腔 遊離細胞學陽性率可達20%~30%，而這部分 患者的腹腔複發率較高，預後較差。因此，重 視腹腔遊離細胞學檢查、準確區分出腹腔遊 離細胞學陽性的假局部進展期患者對於新輔助化療的選擇至關重要。
胃癌新輔助化療療效評價
評價化療效果的重要性不言而喻，但 與治療前分期一樣，現有報道中應用較多 的增強 CT、上消化道造影、胃鏡等尚難達到 精 確 的 療 效 評 估 。 目 前 應 用 最 為 廣 泛 的 WHO 評 估 標 準 及 實 體 瘤 療 效 評 價 標 準（RECIST），則僅能從形態學角度對腫瘤變 化進行評估，在臨床實踐中無法做到療效 的早期評價，也無法與病理評估進行良好 的匹配，故而在胃癌新輔助化療中的應用 有較大局限性。近年來，由於正電子發射 體層攝影（PET）/CT 及功能磁共振成像技術（fMRI）在代謝成像及時效性方麵的巨大優 勢，其在療效評價方麵的應用越來越引起 學界的關注。可以預見，結合了傳統形態 學評價、新興的功能學評價以及更為個體 化的分子生物學評價的綜合立體療效評價 標準，將是未來新輔助化療診療流程中的 一個關鍵環節。
展望
盡管迄今為止有關胃癌新輔助化療的 前瞻性隨機對照臨床試驗報道有限，但新 輔助化療對患者的益處是不容忽視的，因 此這種治療模式已經被 NCCN 治療指南推 薦在臨床中應用。而新型化療及靶向藥物 的出現，腹腔鏡和功能影像（如 PET、MRI 水 成像等）新型技術的應用及推廣，腫瘤分子 生物學的研究進展等均會為胃癌新輔助化 療研究提供新的契機。繼續進行一些高質 量的臨床研究、準確評估治療前風險、選擇 最有可能從新輔助化療中獲益的患者以及 在術前有限的時間內應用現有高效低毒的 新 型 藥 物 來 進 一 步 提 高 新 輔 助 化 療 的 療 效，將是今後胃癌研究的主要方向。
圖 2 影像學顯示胃 癌新輔助化療療效。 化療僅 1 周後，盡管 腫瘤形態未表現出明 顯變化，但功能核磁 影像上已看到腫瘤活 性出現了明顯下降， 而在化療 3 周後，雖 然常規影像中仍能看 到潰瘍樣病變，但功 能成像上已看不到腫 瘤具有活性的表現。 術後病理也證實，經 過2 個周期的新輔助 化療，該患者實現了 病理完全緩解。
