組織單位 中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO） 中國抗癌協會胃癌專業委員會 中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會
執筆人 北京大學腫瘤醫院 沈琳 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 張俊
胃癌為我國高發消化道惡性腫瘤，總體預後不佳， 亟待提高綜合治療效果。已證實，抗人表皮生長因子受 體 2（HER2）單克隆抗體曲妥珠單抗聯合化療在 HER2 過表達晚期胃癌患者中的療效顯著優於單純化療，這為 晚期胃癌的治療提供了新選擇。本專家共識將就 HER2 陽性晚期胃癌接受靶向治療特別是曲妥珠單抗治療中 的相關問題進行闡述。
HER2 在胃癌中的表達及其臨床意義
由於胃癌與乳腺癌間的生物學差異，且胃癌的異質性 尤甚，同時 HER2 蛋白在胃癌細胞底側膜和側膜染色的特 征，在之前研究基礎上針對胃癌的新評分標準被改良製定。 不過，HER2過表達作為胃癌預後判斷標誌物的價值，尚需 在統一評價標準的前提下，開展大樣本研究加以明確。
抗 HER2 治療的臨床研究及證據
目前，以 HER2 為靶點的分子靶向藥物主要包括：抗 HER2 單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子酪 氨酸激酶抑製劑（拉帕替尼）以及藥物偶聯抗 HER2 單克 隆抗體（曲妥珠單抗-DM1）。其中以曲妥珠單抗的臨床 證據最為充分，包括多項Ⅱ期研究及Ⅲ期 ToGA 研究等。 ToGA 研究證實，曲妥珠單抗聯合順鉑加氟尿嘧啶類標 準化療方案，能顯著提高 HER2 過表達胃癌患者治療反 應率（47%對 35%，P=0.0017）、延長總生存期（13.8 個月 對 11.1 個 月 ，P=0.0046，HR=0.74）和 無 進 展 生 存 期（6.7 個月對 5.5 個月）；對於 HER2 高表達組（IHC 2+且 FISH 陽性或 IHC 3+），曲妥珠單抗聯合化療的中位總生存期 為 16.0 個月，單純化療則為 11.8 個月（HR=0.65）。
基於此，2010-2011 年，歐洲、美國及日本相繼批準曲 妥珠單抗用於聯合氟尿嘧啶類（5-FU 或卡培他濱）加順 鉑一線治療 HER2 陽性轉移性胃或胃食管連接部癌。目 前類似申請已遞交至中國 SFDA。2011 年，中國衛生部公布的《胃癌臨床診療規範》推薦，對 HER2 陽性胃癌患者可 考慮在化療的基礎上，聯合使用曲妥珠單抗。
曲妥珠單抗治療 HER2 陽性晚期胃癌的 中國專家建議
1.胃癌 HER2 表達狀態評價
對擬接受曲妥珠單抗治療的胃癌患者，治療前必須 檢測腫瘤 HER2 表達狀態。胃癌組織 HER2 檢測及判定 應在具備標準 HER2 檢測條件並具有良好內、外部質量 控製的病理實驗室，由具資質的實驗室技術人員及病理 醫師進行。胃癌 HER2 檢測步驟、評價標準、病理報告及 相關注意事項參照《胃癌 HER2 檢測指南》進行。HER2 檢測方法主要包括免疫組織化學染色（IHC）及原位雜交 技術（ISH），相關檢測需選用由 SFDA 批準的試劑盒。胃 癌細胞存在較高的異質性，HER2 表達多見於底側膜或 側膜，呈“U”型特征性表達，與乳腺癌不同，因此乳腺癌 HER2 評分標準不適用於胃癌。當 IHC 結果為 2+時，需 行原位雜交檢測明確 HER2 基因擴增情況，以輔助判斷 腫瘤 HER2 狀態。目前胃癌標本 HER2 檢測流程應參考《胃癌 HER2 檢測指南》的推薦。檢測方法應首選 IHC， 當 IHC 結果為 2+時，則進行 ISH 檢測，IHC 結果為 0 或 3+ 時均不需要再行 ISH 檢測。
其 他 值 得 注 意 的 問 題 建 議 在 所 有 晚 期 胃 癌 患 者 中，開展 HER2 的 IHC 檢測。對胃鏡活檢標本而言，應避 開變性壞死部位。多點活檢有助於提高檢測準確性，數 量不必隻限於 6~8 塊。就目前文獻報告的數據而言，中 國胃癌患者 HER2 陽性表達率不高，鑒於基因表達受轉 錄因子、甲基化、基因突變、翻譯及翻譯後修飾等多種因 素影響，陽性結果的判斷還涉及檢測方法、檢測標本、結 果判斷標準等多種因素。用 IHC 技術檢測 HER2 蛋白表 達，受標本保存、蛋白變性、抗原修複、讀片者判斷等因 素影響，一定程度地影響了檢出率。ISH 作為一種基因檢測手段，無論 HER2 最後是否以蛋白形式表達，均可被檢測。就此而言，ISH 似能補充更有價值的信息，但相對 較高的檢測費用影響了常規應用。就診斷標準而言， HER2 陽性的判斷在胃癌中界定的範圍與乳腺癌不同。 目前可知的信息是，HER2 表達率越高，從曲妥珠單抗治 療的獲益越明顯。從目前已有的數據可知，HER2 在腸 型胃癌及胃食管連接部癌中表達水平較高。故對腸型 胃癌和胃食管連接部癌，尤應重視 HER2 檢測，對其中 IHC1+，結合患者疾病特征，可考慮行 ISH 檢測。IHC1+ 且 ISH 陽性患者與抗 HER2 治療療效的關係，值得進一 步探索。需提醒外科醫師注意的是，胃腔中的胃酸或消 化酶等可能降解膜蛋白，影響 HER2 檢測結果的準確判 斷，建議胃癌手術標本在離體後應盡早使用 10%中性緩 衝福爾馬林（即 4%中性緩衝甲醛液）固定，以確保 HER2 檢測結果可靠性。現有初步研究結果表明胃癌原發灶、 轉 移 淋 巴 結 、遠 處 轉 移 灶 三 者 HER2 表 達 狀 態 基 本 一 致。必要時，可通過檢測轉移淋巴結、轉移灶準確判斷 HER2 表達情況。
適合曲妥珠單抗治療
2.曲妥珠單抗給藥前篩查、治療流程和不良反應
無法切除的進展期或轉移/複發胃癌患者，在擬行曲 妥珠單抗聯合順鉑加氟尿嘧啶類標準化療方案前，須接 受篩查及全麵評估（見上圖）。
曲妥珠單抗應聯合順鉑加氟尿嘧啶類標準化療方 案治療無法切除進展期或轉移/複發胃癌患者時，曲妥珠 單抗劑量為負荷劑量 8 mg/kg（靜脈滴注，90 min），維持 劑量 6 mg/kg（靜脈滴注，30～90 min），每 3 周重複。每周 期用藥開始前需常規進行病史、體格檢查、血常規及血 生化評估。每 3 月行超聲心動圖或放射性心血管造影檢 測 ，以 左 室 射 血 分 數（LVEF）為 心 功 能 評 估 主 要 指 標 。當 LVEF 較治療前絕對值下降≥16%或低於正常範圍且較治療前絕對值下降≥10%時，應推遲曲妥珠單抗治療4 周，並每 4 周複查 LVEF。若在推遲治療後 4～8 周內 LVEF 恢複至正常範圍或較治療前絕對值下降≤15%時， 可重新開始曲妥珠單抗治療。當累計推遲超過 8 周或中 斷治療 3 次以上時，應終止曲妥珠單抗治療。當患者在 治療過程中任何時間發生下列情況，應終止曲妥珠單抗 治療：充血性心衰、左室功能明顯降低、嚴重輸注反應、 肺毒性及疾病進展。
曲妥珠單抗最常見不良反應包括心髒毒性、輸注反 應和肺毒性。
3.晚期胃癌的二線治療
曲妥珠單抗用於晚期胃癌二線治療尚無明確臨床依 據，但鑒於在一線治療中的證據及晚期胃癌二線治療的 獲益，《NCCN 胃癌臨床實踐指南》也推薦曲妥珠單抗聯合 化療用於胃癌二線治療。目前，可嚐試將曲妥珠單抗用 於 HER2 過表達且既往未接受過抗 HER2 靶向治療晚期 胃癌二線治療，但需與患者充分溝通，並獲取知情同意。
總之，目前中國晚期胃癌患者的預後差，曲妥珠單 抗 ToGA 研究的成功，讓我們看到了晚期胃癌個體化治 療的希望。明確胃癌分子分型，有望為患者製訂更加個 體化的治療策略，改善患者預後。希望借助於《HER2 陽 性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識》的推廣，提 高臨床醫生和患者對 HER2 陽性晚期胃癌的關注，使更 多的中國胃癌患者獲益。
（目前本共識正在廣泛征集意見中，請將相關題 發 至 以 下 郵 箱 HER2CHN@yahoo.com.cn。 共 識 全 文 計劃於近期公布於如下中國抗癌協會胃癌專業委員會 網站 http://www.cacagca.org，敬請關注。）且療程更短，將帶來更好的耐受性。
