如果說《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）成人癌痛指南》是一道豐盛的美式正餐，那麼本文介紹的歐洲姑息治療學會（EAPC）近期組織專家撰寫的《阿片類藥物癌痛治療指南》（更新版，Lancet Oncol 2012,13:e58）則是一份簡約而又不失營養的歐式快餐 ——務實而又精當。當然，我們的目標是盡早做出滿足我國醫患需求的“中式美味”，這要求“廚師”不僅兼具基礎知識和臨床經驗，還要充分尊重並耐心傾聽一線實踐者們的建議和意見，就像EAPC的同行們在起草和更新這一指南時一直秉承的那樣。癌痛是一個複雜的慢性過程，盡管WHO三階梯癌痛治療指南已推廣多年，但後續開展的臨床研究很少，循證醫學證據之“匱乏”程度，令編撰指南的專家們“非常吃驚”。所以，EAPC新指南再三強調對癌症疼痛應繼續深入研究、特別是高級別的臨床研究以提供更豐富的循證醫學證據。該指南強調的另一重點是癌症止痛的個體化原則，尤其強調為患者選擇鎮痛藥物時的針對性、簡便性和延續性，體現了指南撰寫者貫徹始終的人文理念。本文在翻譯該指南中列出的每項“推薦建議”的同時，都結合我國癌痛治療的臨床實際進行了解讀，希望能為工作繁忙的同道們提供一些閱讀的便利和溝通探討的話題，更希望大家在深度閱讀時能對我們的解讀作出評論。 （劉端祺）
第二階梯阿片類藥物應用推薦
對於輕至中度癌痛患者以及規律口服對乙酰氨基酚或其他非甾體（非類固醇）類抗炎藥（NSAID）但疼痛仍控製不佳的患者，若聯合WHO第二階梯藥物（如可待因或曲馬多），可在不增加副作用的基礎上提高鎮痛效果。此外，低劑量WHO第三階梯藥物（如嗎啡或羥考酮）也可作為第二階梯的替代藥物。對於輕至中度癌痛患者，目前的數據支持首選第二階梯藥物作為初始治療，但推薦級別較弱。
解讀 本指南對使用第二階梯藥物的推薦意見有以下特點：①明確指出輕度癌痛可用第二階梯藥物（弱阿片類藥物）止痛；②所列第二階梯藥物種類較豐富，不僅有中國醫師熟知的可待因、曲馬多、羥考酮，也有我們不太常用的氫可酮和氫嗎啡酮；③因循證醫學證據不足，正文及附表（表1）中均未提及中國醫師熟知的芬太尼，有待同道們在今後的臨床實踐中能提供級別較高的有關芬太尼用於第二階梯止痛的循證醫學證據；④首次明確提出，中度疼痛可直接采用低劑量嗎啡進行初始治療，把嗎啡做為第二階梯可選擇藥物，認為“鎮痛效果與第二階梯藥物至少等效” 。當然，目前對第二階梯藥物的臨床研究數據還不夠充分，上述所有推薦的級別均較弱，因此遠非結論性意見。
第三階梯阿片類藥物應用推薦
現有數據顯示，口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用於中重度癌痛的治療，但推薦級別較弱。
解讀 多年來，嗎啡一直是第三階梯藥物中的唯一首選藥物，此版指南基於現有證據，認為羥考酮、氫嗎啡酮和嗎啡的療效無明顯差異，所以把這三種藥物共同列為第三階梯的首選。但由於其證據級別較低，因此推薦的強度也不高，建議中國醫師選擇時要考慮藥物的可獲得性和對藥物的熟悉程度。
阿片滴定推薦
即釋或緩釋劑型的口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮都可用於阿片滴定，推薦級別較弱。在爆發痛治療中無論采用這兩種劑型中的哪一種進行阿片劑量滴定，都應按需給予即釋型阿片做為補充藥物治療。
解讀 在幾個影響力較大的權威性癌痛治療指導性文件中，本指南尤其強調：初始阿片劑量滴定可采用緩釋劑型阿片類藥物。應用這一推薦時要考慮患者的疼痛程度、藥物治療的安全性和簡便性。對於疼痛程度較重或者疼痛長期未得到滿意控製的住院患者，宜采用即釋劑型阿片滴定，以盡快達到滿意的鎮痛效果；對於慢性中度疼痛患者，特別是居家治療的患者，采用緩釋劑型阿片滴定（如低劑量鹽酸羥考酮緩釋片）既安全有效，又簡便易行。
透皮劑型阿片類藥物應用推薦
芬太尼和丁丙諾啡貼劑可作為口服阿片的替代藥物， 推薦級別較弱。芬太尼和丁丙諾啡貼劑治療是無創、有效的，對於不能口服藥物的癌痛患者而言，可能是第三階梯藥物中的更好選擇。
解讀 我國臨床醫師在對阿片透皮貼劑適應證的掌握上一直有些困惑，主要表現在以下兩方麵：一是這類藥物能否直接用於阿片藥物尚未耐受的患者，二是能否首選透皮貼劑而非口服製劑鎮痛。從上述臨床證據和分析可以看出，如果患者不能口服藥物，對這兩個問題的回答都是肯定的。但是，鑒於“無論在是否可作為第三階梯的首選藥物還是在作為第二階梯替代藥物方麵，都存在爭論”，本指南的結論仍是：對不能口服藥物的癌痛患者而言，透皮貼劑可能是第三階梯藥物中的更好選擇。
美沙酮應用推薦
美沙酮的藥代動力學比較複雜，半衰期長且難以預期。較弱級別推薦：對於中重度癌痛患者，美沙酮可作為第三階梯藥物中的首選，也可作為阿片轉換時的換藥選擇。但是，美沙酮應由有經驗的專科醫師使用。
解讀 美沙酮目前在全球範圍內主要用於阿片濫用成癮的戒斷治療，在我國癌痛治療領域少有應用。但越來越多的證據顯示，該藥能有效控製癌痛、尤其是複雜的難治性疼痛。從長遠看，美沙酮的合理應用可以增加難治性疼痛的用藥選擇，提高治療效果。因此，建議在我國難治性癌痛治療領域將其作為常規用藥。當然，鑒於美沙酮的藥代動力學特點，一般不會將其作為癌痛治療的首選一線阿片藥物，而且也須由具有豐富臨床鎮痛和美沙酮使用經驗的專科醫師使用。
阿片類藥物轉換推薦
患者接受第三階梯藥物止痛時，如疼痛不能被有效控製、副作用嚴重和（或）難以有效治療時，可能會從阿片轉換中獲益，但推薦級別較弱。
解讀 阿片轉換的理論基礎是阿片藥物之間存在療效和副作用的不完全交叉耐受，轉換的條件是所用藥物療效與副作用之間不能實現最佳平衡。臨床上使用阿片轉換的主要問題是對轉換條件的把握不當，由於醫患雙方鎮痛知識或經驗的欠缺，醫師“心中無數”，患者“心存疑慮”，無形中增加了阿片的轉換頻率，降低了轉換成功率。因此，謹慎的劑量滴定和副作用防治是癌痛治療的基本要求，其前提是醫師明晰的治療思路和患者對癌痛規範治療的信心，而不能僅僅指望藥物的頻繁轉換。
阿片類藥物間相對等效劑量推薦
當從一種阿片轉換成另一種時，可參照指南推薦的不同信度水平的劑量轉換比（表2）。這些轉換比適用於轉換前服用的阿片能達到滿意鎮痛效果但存在不良反應的患者。臨床經驗提示，當患者因不滿意鎮痛效果和（或）伴有嚴重的副作用而行阿片轉換時，轉換後的實際起始劑量宜低於按照各種指南提供的轉換數據計算後得到的轉換劑量，轉換後需根據療效進一步調整劑量。
解讀 上述推薦內容反複強調的是止痛治療中的個體化原則。在臨床上，不同阿片藥物之間的轉換比存在很大的個體差異，不僅因患者的疼痛控製程度、既往阿片治療史、副作用的嚴重程度而異，也會受到與藥物吸收、代謝及排泄相關的性別、年齡及肝腎功能等多種因素的影響。因此，臨床醫師要在掌握換算比的前提下，根據不同患者的特點謹慎選擇阿片轉換的起始劑量。
阿片類藥物的其他給藥途徑
強級別推薦：① 對於不能口服或無法應用透皮貼劑的患者，皮下給藥可作為首選給藥途徑；皮下給藥簡單有效，嗎啡、二乙酰嗎啡和氫嗎啡酮均可采用此途徑給藥。②當患者存在皮下給藥的禁忌證（如外周水腫、凝血功能障礙、末梢循環差）以及需要大劑量阿片治療或需要輸注的藥物容積較大時，應考慮靜脈給藥。③當需要迅速控製疼痛時，應采用靜脈滴定嗎啡。
弱級別推薦：① 對於不能通過口服或透皮吸收途徑達到充分鎮痛效果的患者，可靜脈或皮下給藥，以實現最佳鎮痛效果。②采用皮下或靜脈給藥途徑止痛時，如患者有能力而且願意在爆發痛出現時自己控製解救阿片藥物的使用，可考慮使用患者自控鎮痛泵止痛。③口服嗎啡轉換為靜脈或皮下嗎啡時，等效劑量比相同，均介於3:1或2:1之間。④盡管阿片直腸給藥是有效的，但很多情況下並無合適的劑型，而且很多患者也不願采用這一給藥方式，因此與靜脈或皮下給藥相比，直腸給藥應做為次選 途徑。
解讀 對不能口服或存在口服藥物吸收障礙的患者，應考慮使用透皮吸收的貼劑止痛；對終末期和存在透皮貼劑使用禁忌證的患者，皮下或靜脈給藥途徑更好。盡管皮下和靜脈給藥的療效相當，但靜脈給藥起效快，使用和維護條件較高，感染的風險也高，因此隻適用於住院的、需要快速控製疼痛的患者，不適用於門診及居家患者，也不宜長期使用。臨床醫師在選擇這兩種給藥途徑時要結合患者實際情況，盡量發揮其各自的優勢。國內同道選擇皮下給藥途經治療癌痛尚不普遍，建議不妨有意選用，積累經驗。患者自控鎮痛技術在我國廣泛用於術後鎮痛，尚未普遍應用於慢性癌痛的治療，主要原因是慢性癌痛需長期治療，而現有的自控鎮痛泵多為僅供短期使用的一次性設備，不能滿足患者長期鎮痛需求。此外，價格和安全性問題也是製約其廣泛應用的主要原因。
爆發痛的阿片類藥物治療
強級別推薦：因基礎性癌痛未得到控製所致的疼痛加重，可給予即釋型口服阿片藥物治療，但首先應對每日按時服用的阿片類鎮痛藥物劑量進行調整，而不是一味增加解救治療藥物的劑量。口服即釋阿片、經口腔黏膜和經鼻黏膜吸收的芬太尼都可以有效的控製爆發痛（突發痛）。經口腔黏膜和經鼻黏膜吸收的芬太尼起效快，作用持續時間短，有時與口服即釋阿片類藥物相比更有優勢。
弱級別推薦：對於預期性爆發痛，可在誘發動作開始前20~30分鍾給予半衰期較短的即釋型阿片類藥物，以預防爆發痛的出現。
解讀 爆發痛嚴重影響患者的睡眠和情緒，限製患者的活動，進而影響其生活質量，在治療前明確爆發痛的成因十分重要。劑量末期疼痛和活動誘發痛是臨床最常見的類型，前者可以通過增加每日按時服用的阿片總量而得以改善，後者則可通過預見性治療達到滿意控製。我國爆發痛治療還麵臨可供選擇的阿片劑型過少的問題，本指南中視為常規使用的芬太尼口腔黏膜貼劑和經鼻黏膜吸收的噴霧劑均未引入我國。不少醫療機構甚至不能提供口服即釋型嗎啡片，這直接導致臨床醫師在治療爆發痛時藥物選擇受限，製約了爆發痛的治療。
腎功能衰竭患者的阿片應用
弱級別推薦：對於伴有嚴重腎功能損害的患者（腎小球濾過率<30 ml/min），應慎用阿片類藥物。此時，皮下或靜脈途徑給予芬太尼或丁丙諾啡可作為首選治療，起始劑量要低，且應緩慢增量。可短期采用的治療策略包括：減低嗎啡劑量、降低嗎啡的給藥頻率等。
解讀 對於合並腎功能損傷的癌痛患者，鎮痛藥物治療時要考慮腎功能損傷所致的體內藥物蓄積中毒，治療時應盡量避免使用嗎啡。目前國內可供選擇的藥物主要為羥考酮和芬太尼，兩者都應從低劑量開始治療，並應密切觀察治療後反應，謹慎調整劑量。
阿片相關性嘔吐的治療
弱級別推薦：對於阿片相關性嘔吐，應采用抗多巴胺類藥物（如氟呱啶醇）及那些既有抗多巴胺作用又兼具其他作用機製的止吐藥物（如甲氧氯普胺）進行治療。
解讀 阿片相關性惡心嘔吐不需要常規給予預防性藥物。但對有潛在惡心嘔吐風險的患者，如正在化療期間或以前服用阿片類藥物曾出現過明顯惡心嘔吐的患者，可預先備好止吐藥物，一旦出現惡心立即服用，以減少嘔吐的發生率。在止吐藥物選擇方麵，宜兼顧患者胃腸功能和抗腫瘤治療等諸多具體情況。
甲氧氯普胺安全、價廉、療效確切並且易於獲得，其最佳有效量和最大允許量因人而異。有些同道對使用該藥治療阿片類藥物相關性惡心嘔吐時信心不足，究其原因，可能係用量不足導致療效不佳所致。
阿片相關性便秘的治療
強級別推薦：應常規給予緩瀉劑預防阿片相關性便秘。尚無證據表明哪一種通便藥物更有優勢。對於頑固性便秘，聯合不同機製的通便藥物比單藥治療效果好。此外，當傳統通便藥物治療無效時，可考慮皮下注射甲基納曲酮。
解讀 阿片相關性便秘是阿片類藥物最常見的副作用，也是易被忽視和防治不足的症狀。有效防治便秘不僅可以改善患者的症狀，還能增加鎮痛藥物的生物利用度、提高鎮痛效果。盡管研究已證實各類緩瀉劑均可達到同等療效，但在臨床應用時還應兼顧阿片相關性便秘的形成機製。阿片類藥物與其外周受體結合所致的胃腸蠕動減低是便秘的主要成因，因此通便藥物要包括刺激胃腸蠕動的成分。此外，給予緩瀉劑時還要根據患者的個體因素（如年齡和體能狀態等）謹慎選擇合適的劑量，避免通便治療所致的電解質丟失、痙攣性腹痛等副作用。中藥是我國防治便秘的一大特色，其優勢已在臨床實踐中得到證明，應有針對性地開展高質量臨床研究。
阿片相關性中樞神經係統（CNS）症狀的治療
弱級別推薦：呱甲酯可用於改善阿片相關性過度鎮靜的副作用，但治療窗很窄。此外，患者出現阿片相關性神經毒性反應（譫妄、幻覺、肌陣攣和痛覺過敏）時，可考慮阿片轉換或減量。
解讀 臨床上阿片相關性CNS副作用常被忽視，有針對性的高質量研究則更少，很難從現有的研究中得出有力的循證醫學證據。鑒於使用藥物逆轉這些副作用時常會導致其他毒性反應，因此應謹慎選擇。及早發現阿片相關CNS副作用是避免其加重的重要手段，對於長期大劑量阿片治療的患者，尤應警惕阿片所致痛覺過敏的發生。近年來對這一副作用的關注逐漸增多，但尚缺乏深入的機製研究和高水平的臨床隨機試驗，阿片轉換或減量仍是目前治療的主要策略。
對乙酰氨基酚或NSAIDs與第三階梯藥物聯合應用
弱級別推薦：在第三階梯藥物基礎上增加NSAIDs治療，可改善鎮痛效果或降低阿片類藥物的使用劑量。但是，由於使用NSAIDs過程中有出現嚴重不良反應的潛在風險，因此在選用時應有所限製，特別是對老年人及伴有心、肝、腎功能衰竭的患者。此外，研究表明對乙酰氨基酚與第三階梯藥物聯合使用的副作用相對較少，應優先考慮，但由於療效尚不顯著，推薦級別較弱。
解讀 對乙酰氨基酚和NSAIDs是兩類重要的輔助鎮痛藥物，常與阿片類藥物聯合應用。兩者在療效和副作用方麵存在較大差異，對乙酰氨基酚幾無抗炎作用，其副作用主要表現為肝腎毒性，長期大量使用時藥物所致肝損傷比較常見；而NSAIDs抗炎作用明顯，常用於炎性疼痛的治療，胃腸、腎髒、心血管及血液學毒性是主要副作用。臨床應用時需權衡患者的受益可能與潛在風險，根據患者的疼痛原因“二選其一”，盡量不把兩者同時作為輔助藥物使用。
神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物（抗抑鬱藥和抗驚厥藥）
強級別推薦：當阿片類藥物治療不能完全控製癌性神經病理性疼痛時，應考慮聯合阿米替林或加巴噴丁治療。聯合治療有可能增加中樞神經係統的不良反應，但可以通過藥物的緩慢滴定來控製。
解讀 在神經病理性疼痛的治療藥物中，循證醫學證據已證實了以阿米替林為代表的三環類抗抑鬱藥和以加巴噴丁為代表的抗驚厥藥的有效性。在良性疾病所致的神經病理性疼痛治療中，這兩類藥物常被推薦為一線鎮痛藥物。盡管癌性神經病理性疼痛的機製複雜，但其治療策略仍是首選以阿片為基礎的聯合藥物治療。我國臨床腫瘤醫師已熟知並接受這一策略，但對阿米替林和加巴噴丁及其類似藥物的熟悉度遠不及阿片類藥物。因此，需推廣輔助鎮痛藥物的相關知識，積累其使用經驗並開展高質量臨床研究，以改善我國癌性神經病理性疼痛的療效。
阿片類藥物的脊髓給藥
弱級別推薦：對於通過口服或腸外途徑全身給藥的患者，當最佳阿片和非阿片類藥物治療仍不能有效控製疼痛或出現不能耐受的副作用時，應考慮經脊髓（鞘內或硬膜外）給予阿片類藥物，也可同時聯合局部麻醉劑或可樂定治療。
解讀 經中樞（脊髓）給予阿片類藥物的鎮痛效果確切，副作用輕微。一般而言，嗎啡口服給藥與鞘內給藥的等效劑量比為1：200~300。從理論上講，阿片鞘內給藥為局部給藥，因此可避免全身給藥所致的副作用，如便秘、惡心嘔吐等，但此給藥途徑是有創的，而且費用較高。因此，當患者不能經全身給藥得到滿意鎮痛效果或出現不能耐受的副作用時，應再次評估患者的疼痛性質和現有的鎮痛方案，盡量將內科鎮痛治療修正至最佳水平。一旦確認患者不能從無創鎮痛治療中獲益，應綜合評估患者的預期生存、費用支出與獲益比以及接受鞘內給藥的潛在風險後再決定是否進行有創治療。此項操作在我國一般由疼痛科醫師實施，腫瘤科醫師應加強與疼痛科醫師的溝通合作，盡可能使所有患者都能得到適合本人情況的最佳治療。
翻譯 李小梅 李博
審校 劉端祺 焦順昌
