2011 年是黑色素瘤治療史上值得被紀念的一年。近10 餘年來，美國FDA 沒有批準任何一種新藥用於晚期黑色素瘤，而過去的一年卻先後批準了兩個新藥：一個是靶向免疫治療藥物ipilimumab（Ipi）——近30年來首個被證明可延長晚期黑色素瘤患者生存的藥物；一個是專門針對黑色素瘤BRAF V600E的抑製劑vemurafenib——較達卡巴嗪（DTIC）這一標準化療藥物的有效率提高了近10 倍。這些藥物的上市標誌著個體化靶向治療的時代真正來臨了！
靶向治療時代來臨
1、個體化靶向治療——大放異彩
在歐美白種人中BRAF V600E突變的黑色素瘤約占50%。Vemurafenib（PLX4032）是近年來研製的BRAF V600E抑製劑，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已證實了其對BRAF V600E突變黑色素瘤患者的有效率約為60%~80% 。BRIM-3 試驗為一項多中心Ⅲ期隨機對照研究，該研究比較了vemurafenib 與Ⅳ期黑色素瘤化療的金標準單藥DTIC在BRAF V600E突變患者中的療效。在103個中心共入組了675例不能手術切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，結果顯示，vemurafenib組的有效率（RR）達到48.4%，而DTIC組隻有5.5%。所有的亞組分析均證明，vemurafenib組比DTIC組大大提高了無進展生存（PFS）和總生存（OS），其風險比分別是0.26和0.37。
那麼vemurafenib對於複治患者的療效如何呢？BRIM-2 試驗彙報了vemurafenib二線治療BRAF V600E突變患者的療效。該研究為一項Ⅱ期臨床試驗，共入組132 例 BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤患者，61%為M1c 期患者，49%患者伴隨乳酸脫氫酶（LDH）水平升高，均接受過1種以上的全身治療方案。結果顯示，RR 為52.35%[95%CI: 43%~61%；2.3%完全緩解（CR），50%部分緩解（PR）]，29.5%為疾病穩定（SD），疾病控製率達81.8%，中位有效時間為6.8個月，中位PFS時間為6.2個月。最常見的副反應為關節疼痛、皮疹、光敏性皮炎、乏力、脫發和瘙癢。
這是第一次證明對於晚期黑色素瘤這一最難以征服的癌症之王有藥物可以明顯提高有效率，這在以前是從來沒有過的，去年的Ipi相關報告證明了其可明顯延長晚期黑色素瘤患者的生存，但並沒有明顯提高RR，而這次48.4%比5.5%的差異，實在是令人振奮和激動。對於那些有明顯症狀和較大腫瘤負荷的晚期黑色素瘤患者來說，該結果意味著迅速使腫瘤縮小並改善生活質量成為了可能。北京大學腫瘤醫院在2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報告了中國人黑色素瘤的BRAF V600E 變異的情況（摘要號8544），600 多例患者中BRAF V600E變異率接近26%，雖然不如白種人約50%的變異率高，但仍然有可能通過這個藥物解決我國1/4黑色素瘤患者的問題，對於我國黑色素瘤的治療也有著十分重要的意義。
黃色人種中除了BRAF 基因突變外，KIT 基因變異率也是非常高的[《臨床癌症研究》Clin Cancer Res 2011, 17(7): 1684]，針對KIT變異藥物的臨床研究中規模最大的是來自中國的一項Ⅱ期臨床研究，該研究結果在2011年6月20日《臨床腫瘤學雜誌》得以發表[J Clin Oncol 2011, 29(21): 2904]。43例來自全國多個中心的KIT基因突變或擴增的晚期黑色素瘤患者接受了伊馬替尼治療，結果顯示，6個月PFS率為36.6%，中位PFS為3.5個月。相比其他外顯子突變的患者，11號或13號外顯子突變患者的中位PFS更長，另外多發KIT變異的患者較單發者的PFS長（均無統計學差異）。10例患者（23.3%）獲得PR，13例患者（30.2%）獲得SD，20例患者PD。雖然有效率不如BRAF V600E抑製劑，但與目前大部分治療缺乏明確預測療效的因子相比，本項研究還是非常有希望的：1年生存率達到了51.0%，中位OS達到了14個月；並且獲得PR或SD患者的OS為15個月，與疾病進展的患者相比，有明顯的統計學意義（P =0.036）。
圖 小分子抑製劑PLX4032可選擇性阻斷BRAF V600E激酶的活性
