2012年1月19-21日，美國臨床腫瘤學會消化道腫瘤研討會（ASCO GI Symposium）在美國西部城市舊金山召開。本次研討會內容安排還是延續以往的習慣，第1天為食管、胃等上消化道腫瘤內容；第2天主要為肝膽、胰腺和小腸等部位腫瘤內容；第3天主要為結直腸腫瘤內容。筆者重點關注了第3天的會議內容，特此撰文與國內同道分享本次ASCO消化道腫瘤研討會結直腸癌（CRC）的相關內容。
預防
“阻斷結腸黏膜細胞中多聚胺和前列腺素的合成，是目前公認的阻止大腸腺瘤形成最有效的兩條途徑。”
在結腸癌化學預防方麵，唱主角的仍是非類固醇類抗炎藥（NSAID）家族。加州大學梅斯肯斯（Meyskens）教授的報道中提到，結直腸癌化學預防的關鍵在於預防腺瘤的發生，而阻斷結腸黏膜細胞中多聚胺（polyamines）和前列腺素的合成，是目前公認的阻止大腸腺瘤形成最有效的兩條途徑。
阻斷多聚胺合成的代表藥物是二氟甲基鳥氨酸（DFMO），又稱依氟鳥氨酸（Eflornithine），通過抑製鳥氨酸去羧化酶（ODC）來阻斷多聚胺形成。阻斷前列腺素合成的代表藥物則是NSAID家族藥物，從阿司匹林開始直到最近的環氧化酶（COX）-2抑製劑，通過抑製COX受體來阻斷前列腺素的合成。
既往多數的結腸癌化學預防研究都是將上述兩類藥物分開進行，而Meyskens教授報道的研究中將兩者聯合進行化學預防帶來了令人振奮的結果。已經結束的隨機試驗結果表明，與安慰劑對比，DFMO聯合COX-2抑製劑舒林酸（sulindac），能減少70%的腺瘤發生（12.3%對41.1%，P＜0.001）。其中，晚期腺瘤更是減少了90%（0.7%對8.5%，P＜0.001）。
基於此，2012年將會啟動兩項大型隨機對照研究來驗證兩藥聯合的預防價值。一項是用於早期結腸癌患者手術後預防複發或第二原發癌的SWOG-
0820試驗，另一項全球多中心研究則關注該模式在家族性腺瘤性息肉病（FAP）中的預防價值。我們期待這些研究為結腸癌化學預防掀開新的篇章。
“基於糞便的檢測，是真正意義上的篩查，它能否為結直腸癌篩查迎來一個新的春天，我們拭目以待。 ”
本次會議報道的結直腸癌篩查新策略可謂是“舊瓶裝新酒”！即“舊”方法糞便DNA檢測聯合“新”DNA基因靶點。
來自梅奧診所（Mayo Clinic）的阿爾奎斯特（Ahlquist）教授在專題報道中介紹了他們的研究成果。包括4個甲基化基因、KRAS、血紅蛋白（Hb）的多指標糞便DNA篩查，對＞1 cm腺瘤的篩查陽性率達63.8%，而對癌的篩查陽性率則高達85.3%。這項研究的結果近期將會在《胃腸病學》（Gastroenterology）雜誌上發表。
和基於血液檢查（如血漿甲基化基因）的篩查結果比較，糞便DNA篩查更容易發現腺瘤及早期癌（Ⅰ~Ⅲ期），因此，基於糞便的檢測，是真正意義上的篩查，它能否為結直腸癌篩查迎來一個新的春天，我們拭目以待。
轉化性研究
基因芯片（ColoPrint）篩選Ⅱ期患者是否接受輔助化療
今年轉化性研究的重點依舊是尋找能指導治療決策的基因標記（gene signature）。基於不同基因表達譜（gene profile）的治療將會是未來癌症個體化治療的方向。
由於Ⅱ期結腸癌患者化療獲益總體不大（3%~5%），為了實施更精確的個體化治療，業界傾向於高危者接受輔助化療，但如何篩選高危患者則尚無定論。目前主要參考臨床病理參數，未考慮基因標記問題。
然而ColoPrint芯片問世以後，馬上成為該領域最炙手可熱的篩選工具。ColoPrint是一種含有18個基因的芯片，用於篩選早期結腸癌轉移複發高危風險患者。
本次ASCO消化道腫瘤研討會邀請來自西班牙巴塞羅那的塔韋內羅（Tabernero）教授就此技術作相關專題報道（摘要號384）。繼此技術開發並首次驗證之後，ColoPrint基因芯片已經在西班牙、德國、奧地利和意大利完成了另外3個驗證試驗，目前正在美國M.D.安德森癌症中心進行第4個驗證試驗。
已經完成試驗的Ⅱ期患者（320例）數據薈萃分析顯示，ColoPrint是最強的預後因素，盡管目前常用的臨床病理參數及臨床指南推薦標準也能甄別不同危險程度的患者群體，但和ColoPrint的預測價值相比，都是不夠的（表）。研究也發現，如果結合ColoPrint結果和美國國立癌症綜合網絡（NCCN）推薦標準，則能提供最佳預測價值（圖）。
從預後分層的結果來看，ColoPrint基因芯片對預後的預測價值是很強大的，現在就隻剩下療效預測的問題了，回顧性的驗證試驗也已證明，高危患者的化療獲益會更大。
2012年將在全球啟動的大型前瞻性隨機對照臨床研究PARSC，擬入組500例Ⅱ期結腸癌來進一步驗證ColoPrint的預後預測價值，並探索不同輔助治療模式對預測結果的幹擾。該研究首次納入亞洲人群，結果值得期待。也許，屆時能為Ⅱ期結腸癌的輔助化療給出一個更有意義的指導性結論。
KRAS的研究進一步深入
“KRAS突變型腫瘤因為影響表皮生長因子受體（EGFR）信號轉導通路的因素實在太多……單一的靶點阻斷可能解決不了治療難題，也許需要‘雞尾酒’式的多重靶點抑製劑。”
因為KRAS基因狀態能預測轉移性結直腸癌(mCRC)中抗EGFR治療的療效，因此，學界對KRAS的研究一直未曾間歇。
近2年來，研究發現KRAS基因13密碼子突變（G13D）者也有可能從西妥昔單抗的治療中獲益，然而結果有些不一致。
本次會議上，來自比利時的皮特斯（Peeters）教授分析了最常見的KRAS 12和13密碼子突變對另外一種EGFR抑製劑帕尼單抗的療效預測價值（摘要號383）。
和西妥昔單抗的數據有所不同，目前結果均表明，不論是12密碼子還是13密碼子的突變，均不能從帕尼單抗的治療獲益。因此建議，目前僅有KRAS野生型患者應該接受帕尼單抗治療。
在關於KRAS基因的專題報告中，來自北卡羅來納大學的錢寧（Channing）教授認為，RAS基因是非常複雜的一個群體，KRAS突變型腫瘤因為影響EGFR信號轉導通路的因素實在太多，涉及RAS異構體、突變體以及上下遊其他基因如MEK、RAF、PI3K等問題，單一的靶點阻斷可能解決不了治療難題，也許需要“雞尾酒”式的多重靶點抑製劑。
看來，人類對EGFR這條通道的理解，有點像“盲人摸象”，遠遠還未達到像我們以為的那樣清晰，任重而道遠啊。
