重新認識13q缺失在慢性淋巴細胞白血病中的作用

作者:中國醫學科學院血液病醫院李菲邱錄貴 來源:中國醫學論壇報 日期:12-02-08

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李菲 副主任醫師,現於中國醫學科學院、北京協和醫學院血液病研究所、血液病醫院博士就讀。主要從事淋巴腫瘤的細胞遺傳學和發病機製研究。

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是西方國家最常見的成人白血病,其臨床過程和預後具有很大的異質性。一些患者臨床表現為惰性,而部分患者卻呈侵襲性發病,生存期從數月到數十年不等。因此,根據與臨床預後相關的指標對患者進行分層治療尤其重要。

  免疫表型(如ZAP70、CD38 和CD49d)和分子學標誌(如IGHV基因突變狀態)已明確和CLL預後相關。近年來廣泛開展的FISH檢測也提示,62%~80%的CLL患者都具有細胞遺傳學異常,這些異常對患者的預後有重要影響。

13q缺失(13q-)為CLL 最常見的細胞遺傳學異常,存在於50%以上的CLL 患者中,並作為預後較好的指標之一。但近年來隨著隨訪時間延長,研究者發現13q缺失患者生存期存在差異,部分13q缺失患者臨床呈侵襲性進展,預後較差。這提示,13q缺失患者群中可能存在不同的亞型。

  對13q缺失CLL患者進行重新認識和評估,有利於更好地對這部分患者行分層治療。本文就學界對最常見的13q 缺失CLL的認識現狀做一介紹。

13q 缺失片段的大小和缺失細胞比例與CLL 預後的關係

  已有多項研究證實,13q缺失CLL患者的缺失片段大小和缺失細胞比例存在差異,並可能影響這部分患者的預後。大部分研究通過FISH 探針LSI-D13S319 和LSI-RB1 檢測DLEU2/MIR15A/MIR16-1 和RB1 位點來共同評估13q 缺失。前者是針對13q 最小缺失片段(MDR),累及DLEU2 和MIR15A/MIR16-1等基因;後者則是針對位於13q14.1~q14.2的RB1基因。通常累及RB1的缺失都同時伴有MDR的缺失。因此,累及RB1基因的缺失被認為是較大片段13q缺失。有研究顯示,伴有RB1缺失的患者,中位缺失片段大小為2380 Kb;而無RB1 缺失的患者,中位缺失片段大小為1200 Kb。

  13q 缺失片段大小和缺失細胞比例不同的CLL患者,預後是否存在差異呢?一項多中心研究評估了342例單獨13q缺失的CLL 患者的臨床預後。研究根據13q缺失片段的大小和缺失細胞的比例將CLL患者分為四種亞型:① 13q缺失細胞比例<70%,無RB1 缺失;②13q 缺失細胞比例<70%,伴有RB1 缺失;③ 13q 缺失細胞比例≥70%,無RB1缺失; ④ 13q缺失細胞比例≥70%,伴有RB1缺失。結果顯示,第①組患者至需要治療時間(TTT)較其他組患者明顯延長,病程表現為惰性;而13q缺失細胞比例高者,通常伴有較高的淋巴細胞計數,發生骨髓浸潤和脾腫大的幾率更大,總生存(OS)和TTT較正常核型或12三體的中危患者更短;13q為大片段缺失者,OS和TTT更短,細胞凋亡減少。

  目前不同研究劃分13q缺失細胞比例大小的界限不同。Hernandez等將單獨13q缺失患者分為缺失細胞比例≥80%和<80%兩組,結果提示,前者TTT和OS均明顯短於後者。而Van Dyke 等以65.5%劃分13q缺失細胞比例大小,結果發現,缺失細胞比例>65.5%者TTT 更短,而兩組OS 無明顯差別。

  綜上所述,13q缺失細胞比例和缺失片段大小對CLL患者的預後存在影響這點已得到公認(圖)。但是,界定缺失細胞比例的界限以及對患者OS 的影響還需進一步擴大樣本和增加隨訪時間來證實。13q 缺失和Rai 分期、ZAP70、IGHV突變狀態的相關性ZAP70、IGHV 突變狀態是CLL 患者最重要的預後因素之一。ZAP70陽性、IGHV未突變者臨床預後較差。13q缺失CLL患者的IGHV突變狀態以及ZAP70 表達情況又如何呢?

  Douglas等回顧性分析了2004~2010年間單獨13q 缺失CLL 患者的IGHV 突變狀態。研究共入組47 例患者,13 例無IGHV突變,34 例存在IGHV 突變。結果顯示,IGHV未突變者臨床更易出現Rai分期進展和伴有額外的染色體改變,OS 也較IGHV突變患者更短。而IGHV 突變的13q 缺失CLL患者病程相對呈惰性。

  另一項研究將13q缺失CLL患者分為Ⅰ型(不伴RB1缺失)和Ⅱ型缺失(伴有RB1缺失)。結果顯示,Ⅰ型缺失者多為ZAP70陽性,IGHV呈未突變狀態。但研究未觀察到Ⅰ、Ⅱ型缺失患者的OS有明顯差別。

  這些研究支持,單獨13q缺失患者中如果出現ZAP70 陽性、IGHV 未突變狀態,則提示為預後不良。

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關鍵字:慢性淋巴細胞白血病,13q

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