李菲 副主任醫師，現於中國醫學科學院、北京協和醫學院血液病研究所、血液病醫院博士就讀。主要從事淋巴腫瘤的細胞遺傳學和發病機製研究。

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是西方國家最常見的成人白血病，其臨床過程和預後具有很大的異質性。一些患者臨床表現為惰性，而部分患者卻呈侵襲性發病，生存期從數月到數十年不等。因此，根據與臨床預後相關的指標對患者進行分層治療尤其重要。

　　免疫表型（如ZAP70、CD38 和CD49d）和分子學標誌（如IGHV基因突變狀態）已明確和CLL預後相關。近年來廣泛開展的FISH檢測也提示，62%~80%的CLL患者都具有細胞遺傳學異常，這些異常對患者的預後有重要影響。

13q缺失（13q-）為CLL 最常見的細胞遺傳學異常，存在於50%以上的CLL 患者中，並作為預後較好的指標之一。但近年來隨著隨訪時間延長，研究者發現13q缺失患者生存期存在差異，部分13q缺失患者臨床呈侵襲性進展，預後較差。這提示，13q缺失患者群中可能存在不同的亞型。

　　對13q缺失CLL患者進行重新認識和評估，有利於更好地對這部分患者行分層治療。本文就學界對最常見的13q 缺失CLL的認識現狀做一介紹。

13q 缺失片段的大小和缺失細胞比例與CLL 預後的關係

　　已有多項研究證實，13q缺失CLL患者的缺失片段大小和缺失細胞比例存在差異，並可能影響這部分患者的預後。大部分研究通過FISH 探針LSI-D13S319 和LSI-RB1 檢測DLEU2/MIR15A/MIR16-1 和RB1 位點來共同評估13q 缺失。前者是針對13q 最小缺失片段（MDR），累及DLEU2 和MIR15A/MIR16-1等基因；後者則是針對位於13q14.1~q14.2的RB1基因。通常累及RB1的缺失都同時伴有MDR的缺失。因此，累及RB1基因的缺失被認為是較大片段13q缺失。有研究顯示，伴有RB1缺失的患者，中位缺失片段大小為2380 Kb；而無RB1 缺失的患者，中位缺失片段大小為1200 Kb。

　　13q 缺失片段大小和缺失細胞比例不同的CLL患者，預後是否存在差異呢？一項多中心研究評估了342例單獨13q缺失的CLL 患者的臨床預後。研究根據13q缺失片段的大小和缺失細胞的比例將CLL患者分為四種亞型：① 13q缺失細胞比例＜70%，無RB1 缺失；②13q 缺失細胞比例＜70%，伴有RB1 缺失;③ 13q 缺失細胞比例≥70%，無RB1缺失; ④ 13q缺失細胞比例≥70%，伴有RB1缺失。結果顯示，第①組患者至需要治療時間（TTT）較其他組患者明顯延長，病程表現為惰性；而13q缺失細胞比例高者，通常伴有較高的淋巴細胞計數，發生骨髓浸潤和脾腫大的幾率更大，總生存（OS）和TTT較正常核型或12三體的中危患者更短；13q為大片段缺失者，OS和TTT更短，細胞凋亡減少。

　　目前不同研究劃分13q缺失細胞比例大小的界限不同。Hernandez等將單獨13q缺失患者分為缺失細胞比例≥80%和＜80%兩組，結果提示，前者TTT和OS均明顯短於後者。而Van Dyke 等以65.5%劃分13q缺失細胞比例大小，結果發現，缺失細胞比例＞65.5%者TTT 更短，而兩組OS 無明顯差別。

　　綜上所述，13q缺失細胞比例和缺失片段大小對CLL患者的預後存在影響這點已得到公認（圖）。但是，界定缺失細胞比例的界限以及對患者OS 的影響還需進一步擴大樣本和增加隨訪時間來證實。13q 缺失和Rai 分期、ZAP70、IGHV突變狀態的相關性ZAP70、IGHV 突變狀態是CLL 患者最重要的預後因素之一。ZAP70陽性、IGHV未突變者臨床預後較差。13q缺失CLL患者的IGHV突變狀態以及ZAP70 表達情況又如何呢？

　　Douglas等回顧性分析了2004~2010年間單獨13q 缺失CLL 患者的IGHV 突變狀態。研究共入組47 例患者，13 例無IGHV突變，34 例存在IGHV 突變。結果顯示，IGHV未突變者臨床更易出現Rai分期進展和伴有額外的染色體改變，OS 也較IGHV突變患者更短。而IGHV 突變的13q 缺失CLL患者病程相對呈惰性。

　　另一項研究將13q缺失CLL患者分為Ⅰ型（不伴RB1缺失）和Ⅱ型缺失（伴有RB1缺失）。結果顯示，Ⅰ型缺失者多為ZAP70陽性，IGHV呈未突變狀態。但研究未觀察到Ⅰ、Ⅱ型缺失患者的OS有明顯差別。

　　這些研究支持，單獨13q缺失患者中如果出現ZAP70 陽性、IGHV 未突變狀態，則提示為預後不良。