研究曆史和爭議輔助化療不能獲益

2004年

　　國際肺癌輔助化療（IALT）研究是迄今為止最大規模的有關NSCLC輔助化療的隨機對照研究，該研究共入組1867例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC完全切除術後患者, 其中化療組和對照組ⅠB期患者分別有237例（25.4%）和261例（27.9%）。研究認為，NSCLC患者完全切除術後接受含鉑方案化療的5年生存率較對照組提高4%（44.5%對40.4%，P＜0.03），但ⅠB期患者並無獲益。

2005年

　　JBR.10研究共入組482例患者，其中ⅠB期占45%。結果顯示，與對照組相比，輔助化療組5年生存率提高15%（69%對54%，P=0.03），對於ⅠB期腫瘤直徑＜4 cm的患者，化療並無獲益，但ⅠB期腫瘤直徑≥4 cm者有從順鉑+長春瑞濱輔助化療中獲益的趨勢（HR=1.73，P=0.133）。

　　ANITA研究共入組840例患者，其中ⅠB期患者301例（36%），結果顯示輔助化療組5年生存率較對照組提高9%（HR=0.79，P=0.013），但隻有N1期和N2期患者從化療中獲益，ⅠB期NSCLC患者並未從輔助化療中獲益。

　　CALGB9633研究是專門針對ⅠB期NSCLC患者輔助化療的臨床試驗，共入組344例患者，隨機分為術後化療組和單純手術組，術後化療組采用紫杉醇聯合卡鉑[曲線下麵積（AUC）= 6）]方案。結果顯示，輔助化療組3年總生存（OS）率（79%對70%，P=0.045）和4年OS率（71%對59%，P=0.035）均顯著提高，但兩組5 年OS率的結果卻為陰性（59%對57%，P=0.375），中位生存時間分別為95個月和78個月（P=0.10），該結果使ⅠB期NSCLC輔助化療的作用再次成為不確定。

2008年

　　皮尼翁（Pignon）等對ALPI、BLT、IALT、JBR.10及ANITA幾項有關肺癌順鉑輔助化療的臨床研究進行了薈萃分析（LACE），共有4584例患者入選，化療組OS顯著改善（HR=0.89，P=0.005），死亡風險降低了11%，患者5年生存獲益提高了（5.3±1.6）%。但分析認為，輔助化療並不能使ⅠB期NSCLC獲益（表1）。

2011年

　　今年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了CALGB9633研究隨訪8年的OS結果，依然為陰性，但化療組OS有延長趨勢（HR=0.82），化療組和單純手術組腫瘤直徑≥4 cm的患者8年OS率分別為54%和 44%（P=0.087），但腫瘤直徑＜4 cm者不能從輔助化療中獲益，對於腫瘤直徑＞7 cm的患者（43例），輔助化療組OS獲益顯著，中位生存期延長了2.5年。該研究強烈提示，腫瘤直徑≥4 cm的患者能從輔助化療中獲益，直徑＞7 cm者獲益更為顯著。該研究是唯一一項對比含卡鉑方案的輔助化療與單純手術的研究，研究證實含卡鉑方案可選擇性用於NSCLC術後，毒性較含順鉑方案更小。

　　肺癌是全球範圍內腫瘤最主要的死因之一，手術是早期可切除非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的唯一治愈手段。目前，患者術後總體5年生存率約為40%，而輔助化療也僅能使4%~15%的患者獲益，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）的指南推薦Ⅱ~ⅢA 期NSCLC患者接受輔助化療。而對於ⅠB期NSCLC患者，是否進行輔助化療仍一直存在爭議。

ⅠB期NSCLC的定義

　　1973年，基於美國M.D.安德森（Anderson）癌症中心2155例肺癌患者的數據首次製定了肺癌TNM分期係統，該分期係統30年間進行了五次修訂，2009年公布了第七版肺癌分期係統。在肺癌的新分期係統中，ⅠB期為T2aN0M0（圖1），至少符合下述條件之一：① 腫瘤直徑＞3 cm但≤5 cm；②腫瘤擴散至主支氣管，距隆突（氣管與支氣管交彙處）2 cm以上；③腫瘤擴散至肺表麵的髒層胸膜；④肺不張或阻塞性肺炎蔓延至肺門但未累及全肺。新分期對輔助化療產生了一些影響，許多既往ⅠB期的患者變成了ⅡA期，而ⅡA期患者被推薦接受輔助化療。

輔助化療可獲益

　　日本一項有關NSCLC患者輔助複方替加氟（UFT）化療的薈萃分析共包含9項臨床試驗，入選2003例患者，其中T1期和T2期患者分別為1308例（65.3%）和674例（33.6%），中位隨訪6.44年後結果顯示，與單純手術組比較，輔助化療組5年生存率提高了4.3%（81.5%對77.2%，P=0.11），7年生存率提高了7%（76.5%對69.5%，P=0.001）。因此，對於Ⅰ期（特別是T2N0期）腺癌的日本患者，口服UFT能顯著改善OS。

當前觀點和研究方向

當前觀點

　　目前，學術界對ⅠB期NSCLC患者是否需要輔助化療仍存在爭議，但根據現有的證據逐漸達成共識：對於ⅠB期高危患者，仍需接受輔助治療（2B類推薦）。

　　在新版NCCN指南中，ⅠB 期高危患者是指具有分化差（包括神經內分泌癌）、血管受侵、楔形切除、腫瘤直徑＞4 cm、髒層胸膜受累及Nx這些高危因素者，而在中國版指南中，切緣＜1 cm應作為ⅠB期患者的高危因素之一。當前，推薦ⅠB期高危患者接受4個周期輔助化療。

　問題和研究方向

　　NSCLC輔助化療走過了半個世紀的曆程，但療效卻徘徊不前，選擇合適的患者進行個體化的輔助化療是提高術後療效的關鍵。

臨床因素

　　影響NSCLC個體化輔助化療的臨床因素包括腫瘤分期、化療方案、年齡、體能狀態（PS）評分和組織學類型。

腫瘤分期2008年，LACE薈萃分析對ⅠB期患者是否進行輔助化療仍存爭議，比如ⅠB期患者是否為同質人群？腫瘤直徑4 cm是否為合適的分界點？

化療方案根據目前輔助化療陽性結果的證據，LACE薈萃分析推薦順鉑聯合長春瑞濱作為主要的化療方案，若患者無法耐受，則建議使用其他含鉑的聯合方案。CALGB9633研究提示紫杉醇聯合卡鉑方案輔助化療可提高ⅠB期患者術後3年和4年OS率, 但5年OS率無顯著提高。

PS評分臨床研究中PS評分為2分的患者入選數較少，其中僅IALT研究和ANITA 研究分別有7.3%和3%入組。IALT研究提示，PS評分為2分，年齡＞ 65 歲的患者很少從輔助化療中受益。因此，體能狀態良好者輔助化療獲益較多。

年齡LACE薈萃分析的亞組分析發現，老年患者同樣可從含鉑方案的輔助化療中獲益,年齡＜65歲、65～69歲和≥70歲三組的死亡HR分別為0.86、1.01和0.90, 疾病進展HR分別為0.82、0.90和0.87，各組嚴重毒性反應無差異。

組織學類型2009 年， 杜亞爾（Douillard）等對ANITA研究進行亞組分析認為，順鉑聯合長春瑞濱方案輔助化療的療效不受組織學類型影響。

分子標誌物

　　分子標誌物在臨床上已被廣泛應用於腫瘤的診斷、評估療效、監測複發和預測預後。卡佩萊蒂（Capelletti）等對CALGB9633研究中267例患者的腫瘤組織樣本進行KRAS基因檢測發現，KRAS突變的ⅠB期NSCLC患者，尤其是腫瘤直徑≥4 cm者臨床預後更差，也難以從紫杉醇聯合卡鉑方案輔助化療中獲益。雖然目前的分子標誌物研究有一些臨床指導價值，但多為回顧性研究，證據級別為Ⅱ級，不能作為納入臨床實踐指南的證據。

　　在實際臨床工作中，相同TNM分期的肺癌患者，術後生存率存在很大差異。臨床上不僅僅要考慮TNM分期，還要考慮患者自身的臨床病理特點（組織學類型、年齡、PS評分等）和分子標誌物（KRAS、ERCC1、RRM1等）多種因素，在TNM分期的基礎上，結合患者的個體生物學因素進行個體化的輔助化療才是未來研究的方向。