圖 患者治療過程中的CT圖像

　　■病史簡介

　　患者男，52歲，體能狀態（PS）評分0~1分。4年前因直腸癌行根治術，病理示直腸高分化管狀腺癌，pT3N1M0R0。術後行5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）＋奧沙利鉑（FOLFOX方案）化療5個周期，定期隨訪。1年前（2010年12月22日），患者因胸痛就診，CT示雙肺多發小結節，左側胸水（圖A），胸水細胞學檢查見癌細胞，癌胚抗原（CEA）8.1 ng/ml，CA125 136 u/ml，KRAS狀態未知，入院診斷為直腸癌治療後肺轉移（T3N1M1）。

　　入院行貝伐珠單抗聯合5-FU/LV＋伊立替康（FOLFIRI方案）治療2個周期後，CT示雙肺結節縮小，胸水減少，CEA 2.6 ng/ml，CA125 3.5 u/ml，治療有效。繼續治療2個周期後，CT示雙肺結節進一步縮小，胸水消退（圖B），腫瘤標誌物降至正常，CEA 2.2 ng/ml，CA125 4.6 u/ml，療效評價部分緩解（PR）。繼續化療至第10個周期，患者因經濟原因停止治療，後繼隨訪仍處於PR（圖C）。治療期間的化療相關不良反應為2級惡心、嘔吐、腹瀉和骨髓抑製，貝伐珠單抗相關不良反應為1級高血壓。

　　■思考要點

　　1 對於直腸癌肺轉移，治療策略如何考慮？

　　肺是結直腸癌（CRC）第二常見轉移部位，約10%~25%的患者有肺轉移。乙狀結腸癌和直腸癌術後也常發生肺轉移，發生率約10%。手術切除仍是CRC肺轉移唯一根治的方法，術後5年生存率達20%~40%。目前公認的手術原則為：①原發腫瘤已R0切除；②肺內病灶可完全切除；③無肺外轉移，或肺外轉移也可切除或消融；④有足夠心肺功能。臨床上，數目≤3個的高分化肺轉移灶可考慮手術切除。然而，CRC發生肺轉移常提示疾病廣泛傳播，大部分患者已不適合直接外科治療，因而包括化療、消融及分子靶向藥物等的綜合治療成了初始不可切除CRC肺轉移的重要治療模式。

　　該患者在直腸癌術後3年餘出現肺轉移，原發灶已根治性切除，無肺外轉移灶，但雙肺多發轉移，有胸痛和胸水症狀，屬於不可切除的直腸癌肺轉移。因此，采用多藥聯合的高強度治療快速控製病情進展是主要臨床治療目標。

　　2 對於不可切除直腸癌肺轉移，治療方案如何選擇？

　　目前，CRC的有效化療藥物主要有三種，5-FU、奧沙利鉑和伊立替康，靶向藥物主要包括兩類，血管內皮生長因子（VEGF）抑製劑如貝伐珠單抗和表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑如西妥昔單抗。

　　對於化療方案，目前的觀點是，對於有明顯腫瘤相關症狀或轉移灶有降期可能的患者，聯合治療仍是首選。研究顯示，FOLFOX和FOLFIRI方案一線治療mCRC患者的療效相似，而毒性譜不同，FOLFOX方案的神經毒性更明顯，FOLFIRI方案的腹瀉發生率更高。對於該患者，既往已接受FOLFOX方案治療5個周期，考慮到奧沙利鉑的神經毒性發生率及嚴重程度與其累計劑量呈正相關，因此選擇FOLFIRI方案作為一線化療方案。

　　在靶向藥物方麵，包括AVF2107g、NO16966、BICC-C、E3200等在內的多項Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗無論聯合以伊立替康還是以奧沙利鉑為基礎方案，且無論是一線還是二線治療，均可顯著改善mCRC患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。此外，德國和捷克登記研究，以及大型觀察性BRiTE和First-BEAT研究進一步證實貝伐珠單抗聯合各種方案亦可為mCRC患者帶來一致的PFS和OS獲益。更為重要的是，貝伐珠單抗聯合化療一線治療的OS獲益不受KRAS基因狀態影響，AVF2017g研究顯示KRAS野生型和突變型患者均可從中明顯獲益。而EGFR抑製劑對mCRC患者的療效有選擇性，研究顯示僅KRAS野生型者才可從此類藥物一線治療中明確獲益。對於該患者，KRAS突變狀態未知，選擇EGFR抑製劑存在約50%治療無效的風險，而選擇貝伐珠單抗則無論對KRAS野生型還是突變型者均有效，是更為合理的選擇。

　　3 mCRC的一線治療需持續多久 ?

　　目前，貝伐珠單抗聯合化療已成為美國國立綜合癌症網絡（NCCN）推薦的mCRC標準一線方案，但臨床實踐中，貝伐珠單抗治療持續時間多久比較合適？現有臨床研究顯示，貝伐珠單抗應用至化療結束、疾病進展或進展後持續應用均有臨床獲益。

　　NO16966Ⅲ期研究顯示，貝伐珠單抗應用至化療結束較單純化療延長PFS約1.4個月（P=0.0023），而AVF2107g研究中，貝伐珠單抗應用至疾病進展進一步延長PFS達4.4個月（P＜0.001），OS亦有顯著改善（P＜0.001），提示貝伐珠單抗持續治療時間越長，獲益越大。此外，2010年MACRO研究顯示，在mCRC一線治療中，卡培他濱＋ 奧沙利鉑（XELOX）聯合貝伐珠單抗誘導治療後繼以貝伐珠單抗單藥維持治療至進展的PFS和OS均不劣於貝伐珠單抗聯合化療持續治療至進展，且手足綜合征和神經毒性等不良反應發生率更低，提示貝伐珠單抗在初始治療有效後繼續單藥維持治療具有可行性，可減少長期使用化療藥物帶來的毒性作用。

　　對於該患者，貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療4個周期後達PR，安全性良好，未出現不可耐受的毒性作用，且患者體能狀態良好（ECOG 1分）。因此，繼續給予貝伐珠單抗聯合化療至10個周期，後因經濟原因未繼續治療，後繼隨訪處於PR。值得注意的是，在該例患者的治療過程中，應密切監測不良反應，如患者出現不可耐受的化療相關毒性作用或體能狀態急劇惡化，停止化療藥物而采用貝伐珠單抗單藥維持治療至進展也可是一種選擇。

　　4 疾病進展後，繼續抗血管生成 治療是否仍有效？

　　基礎研究顯示，血管生成貫穿腫瘤生長全過程，基於該理論，持續應用抗血管生成治療可持續抑製腫瘤生長和轉移，使患者臨床獲益最大化。大型BRiTE研究顯示，疾病進展後繼續貝伐珠單抗治療者的OS顯著長於不含貝伐珠單抗治療者（31.8個月對19.9個月，P＜0.001），進展後貝伐珠單抗治療是OS改善的強有力獨立因素（P＜0.001）。另一項ARIES研究得出了相似結果，證實疾病進展後繼續貝伐珠單抗冶療顯著延長患者OS（P＜0.001）。此外，正在進行的隨機對照ML18147研究將繼續探討這個問題，研究結果將會為我們提供更多貝伐珠單抗持續治療的相關證據。

　　基於目前的循證證據，該患者如疾病進展，在後續治療時仍可考慮貝伐珠單抗繼續治療，進而充分發揮抗腫瘤血管生成藥物的作用，以使患者獲得更多的臨床益處。

　　■重要點評

　　華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心 伍鋼 教授

　　在該例成功治療經驗中，很重要的一點是，綜合考慮患者既往治療方案、目前疾病和體能狀況確定治療目標。該患者在直腸癌術後含奧沙利鉑方案輔助治療後出現廣泛肺轉移，並有明顯胸痛和胸水，KRAS突變狀態未知，選擇有肯定療效的高強度聯合方案快速控製病情進展非常重要。鑒於目前的循證醫學證據，給予患者貝伐珠單抗聯合含伊立替康的方案是合理和正確的，隨後的治療結果亦證實了聯合貝伐珠單抗可帶來臨床益處。

　　該例患者帶給我們的另一點啟示是關於抗血管生成的最佳時機和療程探索。臨床研究顯示，貝伐珠單抗在mCRC一、二線治療中有明確生存獲益，且不論是持續應用至化療結束、疾病進展還是進展後繼續應用均有臨床獲益，持續應用時間越長，獲益越大。因此，臨床上，隻要患者體能狀態和經濟條件允許，貝伐珠單抗應在一線或二線治療中盡早並持續應用。