8 月26 日，美國食品與藥品管理局（FDA）加速批準棘皮動物微管蛋白樣4（EML4）-間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑製劑克裏唑蒂尼(crizotinib)用於ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。此外，有助於確定患者ALK基因是否存在異常的crizotinib伴隨診斷性檢測——Vysis ALK分離熒光原位雜交（FISH）探針檢測盒也被同時批準上市。
上述批準基於兩項單臂研究的結果：對於局部晚期或轉移性NSCLC 患者，crizotinib的客觀有效率（ORR）分別為50%和61%，中位有效時間分別為42 周和48周。整合這兩項研究數據後的分析顯示，在1%的患者中觀察到完全緩解，且體能狀態、之前接受化療次數和ALK基因重排細胞所占百分比不同的患者間的ORR無顯著差異。
Crizotinib最常見的不良反應（發生率≥25%）是視覺障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。視覺障礙包括視覺缺損、閃光感、視力模糊、玻璃體懸浮感、畏光和複視。4%的患者出現3~4級不良反應，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和中性粒細胞減少。Crizotinib還與嚴重、威脅生命或致命的治療相關性肺炎相關，此種肺炎的發病率為1.6%，所有病例均發生於治療開始後2個月內。
■點評
國家食品與藥品監督管理局（SFDA）藥品審評中心陳曉媛：
今年8月，FDA批準了3個新的抗腫瘤藥物上市，其中2個都是用於有特定基因突變的亞組人群的，即crizotinib和vemurafenib。這兩個產品的審批充分體現了FDA的優先審批（在6個月內完成審批）和加快審批（以替代終點支持注冊）政策。
以crizotinib 為例，2011 年3 月30 日該藥被受理，8月26日被批準，前後不到5個月，且僅基於兩項單臂I期和II期研究數據——約255例患者的ORR和初步無進展生存（PFS）期。但同時，FDA要求在藥物上市後進一步驗證其長期生存益處。如此積極的審批皆因該藥的顯著臨床療效，相對現有治療困境具有突出的臨床優勢——ORR為61%，初步估算的PFS期為10.0個月。
2001 年，FDA 批準甲磺酸伊馬替尼用於費城染色體（ph）陽性的慢性髓性白血病（CML），同時開始批準依據特定分子特征篩選治療人群以指導藥物選擇的檢驗，如Bcr-Abl 之於CML、CD20 之於非霍奇金淋巴瘤（NHL）及人表皮生長因子受體2（HER2）之於乳腺癌等，個體化用藥在一些腫瘤的治療中得到了體現。Crizotinib 和vemurafenib的批準上市使腫瘤個體化治療理念得到進一步詮釋。雖然crizotinib的臨床研究入選的是既往接受過化療的二線或三線NSCLC患者，但FDA批準的適應證已不再局限於分線的概念，而是直接用於ALK 陽性的NSCLC。2012 年英文版美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南擬在以表皮生長因子受體（EGFR）突變劃分NSCLC分子分型後，進一步將ALK陽性作為指導NSCLC一線用藥的重要分子特征。這意味著今後的治療可能須先篩查已知的生物標誌物，再決定患者使用哪種藥物治療或可被納入何種藥物的臨床研究中。
Crizotinib的成功也引發了人們對於分子靶向藥物臨床研發路徑的思考和討論。顯然，EML4-ALK 融合基因的發現徹底改變了該產品的臨床研發進程和步伐，突出體現了以生物標誌物為導向的靶向藥物的臨床研發路徑。生物標誌物在臨床早期階段甚至臨床前就可預測療效，生物標誌物的使用將基礎研究與臨床認知結合起來，及早發現可能從藥物治療中獲益的優勢人群，並選擇特定人群進行療效驗證，或可能縮短臨床研究的時間，降低研究成本，同時也可避免無效患者的風險。若10年前阿斯利康公司的吉非替尼能及時發現EFGR突變的獲益優勢人群，該藥的曆史也許就會被改寫。
當然，我們還應清醒地認識到，可預測療效和預後的生物標誌物對於分子靶向藥物的開發確實有很大幫助，但腫瘤的發生和發展涉及多種複雜因素，故確定其中的關鍵因素並非易事。很多時候，學者以為的靶點可能並非真正的靶點。總之，目前離實現靶向和個體化治療尚有較遠距離，且不是每個產品都能有crizotinib一樣的“好運氣”。依據分子學特征納入患者須進行大樣本的篩選，這使檢測費用增加；因發病率低或臨床資源不足，患者入組速度可能較慢，這時須考慮多研究中心協作；而檢測方法的可靠性直接影響治療選擇，這意味著還須考慮開發伴隨的診斷試劑。以上原因都可能增加研發成本，故在製定研發策略時須反複斟酌。
對於管理部門來說，基於小樣本人群藥物的批準意味著尚有許多問題有待研究，如安全性暴露是否充分等問題。如crizotinib僅獲得不到300例病例的信息，該藥的眼科和肝髒毒性還須在更大範圍內觀察；而藥物相互作用和肝腎受損人群的劑量調整等問題亦須考慮，這也是FDA在其批準中繼續要求進行上市後研究的原因。更有意思的是，FDA 還要求該藥的生產商就此藥在ALK陰性人群中的療效進行試驗探索。在很早期，研究者對crizotinib的研究就開始直接選擇ALK陽性患者，故相關研究僅證實了此藥對於ALK陽性患者的療效，但並無證據說明其對於ALK陰性人群無效。
