在9月15日的第十四屆全國臨床腫瘤學會（CSCO）年會現場，一場別開生麵的腫瘤分子靶向治療專題論壇引起了與會者的極大興趣，奧地利維也納醫科大學布羅多維茨（Thomas Brodowics）教授、浙江大學附屬第二醫院張蘇展教授和上海交通大學附屬瑞金醫院張俊教授針對轉移性結直腸癌（mCRC）的分子靶向治療研究進展和臨床應用經驗進行了交流，特別是其中的2個典型病例討論更是為醫師的臨床實踐和今後的研究方向帶來了重要啟示和思考。

■病例1：KRAS野生型僅肝轉移結直腸癌的治療選擇

病史簡介

　　患者男性，57歲，一般情況良好。因體檢發現肝髒多發占位就診，結腸鏡檢示左半結腸腺癌，CT檢查示肝髒多發占位（圖1），考慮肝轉移，進一步確診為乙狀結腸腺癌伴同時性肝轉移（病灶較局限），無肝外轉移灶。癌胚抗原（CEA）為74.0 ng/ml， CA199為4136 u/ml，KRAS基因野生型，患者無出血和梗阻症狀。

　　行5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋奧沙利鉑（FOLFOX4）聯合西妥昔單抗化療4周期，CT示肝轉移灶明顯縮小（圖2），CEA和CA199水平明顯降低，治療有效。遂行左半結腸癌根治術＋特殊肝段切除術＋肝右葉部分切除，病理示左半結腸腺癌Ⅱ級、潰瘍型，侵及漿膜外纖維脂肪組織，腫塊旁淋巴結1/3枚轉移，肝髒第Ⅱ段、第Ⅴ段、第Ⅶ段見腺癌轉移。術後行FOLFOX4方案治療8周期，患者無瘤生存（圖3）。

分享要點

　　對於結直腸癌肝轉移，根治性切除肝轉移灶仍是目前的最佳療法，然而僅有15%左右患者的轉移灶可直接手術切除。因此，基於患者評估和治療目標的綜合治療策略是大部分不可切除mCRC患者的治療關鍵。臨床在綜合考慮多種因素如患者體能狀態，生物標誌物、腫瘤生物學、腫瘤大小、肝轉移灶數目及部位等後，將不可切除mCRC患者分為3類：①轉移灶潛在可切除，②轉移灶不可切除、腫瘤負荷大且進展迅速，③轉移灶不可切除、腫瘤負荷小且無迅速惡化症狀和風險。根據患者的分類確定相應的治療目標和策略。

　　2010年《歐洲腫瘤內科學會（ESMO）晚期結直腸癌臨床治療指南》指出，對於僅肝或肺轉移的潛在可切除患者，給予高強度的多藥聯合方案治療可最大程度地縮小腫瘤，使轉移灶轉變為可根治性切除，從而為患者的長期生存帶來希望。

　　此例患者為左半結腸腺癌伴同時性肝轉移，KRAS野生型，左半結腸未出現梗阻和出血症狀，轉移灶僅局限在肝髒，無肝外轉移。鑒於患者肝轉移灶目前為不可切除，同時患者體能狀態較好，因此可選擇高強度的多藥聯合方案最大化地縮小腫瘤，創造手術或局部治療機會。對於KRAS野生型mCRC患者，CRYSTAL研究顯示，西妥昔單抗聯合5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋伊立替康（FOFIFRI）顯著提高治療有效率（71%）和R0切除率（13.2%）。另一項OPUS研究得出了相似結果，即西妥昔單抗聯合FOLFOX4治療的有效率和R0切除率分別達到76%和16.0%。2010年CELIM研究亦顯示，西妥昔單抗聯合化療方案（FOLFOX6或FOLFIRI）使初始不可切除KRAS野生型mCRC患者獲得了70%的有效率。以上研究數據均提示，西妥昔單抗聯合標準化療方案可使KRAS野生型mCRC患者獲得一致的高緩解率和肝轉移灶R0切除率，且未增加術後並發症的發生風險。2010年《ESMO晚期結直腸癌臨床治療指南》認為，在西妥昔單抗治療後4周內進行手術治療是安全的。

　　因此，該例患者選擇西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案作為初始治療方案是合理的選擇，治療4個周期後，肝轉移灶明顯縮小，考慮到左半結腸的腸腔較狹窄，容易隨著疾病的進展出現梗阻或出血症狀，遂行原發灶和肝轉移灶同時性切除，並在術後繼續給予FOLFOX4方案治療，患者病情穩定。

　　在該例成功治療經驗中，很重要的一點是治療前已明確患者KRAS基因狀態，而且在治療過程中，根據患者情況和肝轉移病灶評估確定了治療目標，並以此選擇了相應的高強度多藥聯合方案，使轉移灶轉換為可切除，這也在臨床實踐中充分證實了西妥昔單抗能為KRAS野生型患者帶來臨床益處。

■病例2KRAS野生型不可切除mCRC的治療優化

病史簡介

　　患者男性，71歲，患2型糖尿病（胰島素控製）。因大便習慣改變數月就診，檢測發現CEA為6584.4 ng/ml和CA125為46.8 U/ml，水平升高，腸鏡示乙狀結腸癌，腹部超聲示左右肝多發肝髒結節，呈彌散型（圖4），進一步確診為乙狀結腸癌伴同時性多發肝轉移（不可切除）。

　　入院行腹腔鏡乙狀結腸腫瘤切除術（R2切除），病理示腺癌、侵犯漿膜層，表皮生長因子受體（EGFR）陽性，KRAS野生型。其後行肝動脈化療栓塞（TACE）治療1次後，患者肝功能明顯下降，CEA水平達到15000 ng/ml，出現中度腹水，體能狀態（PS）評分為3分，CT檢測見圖5。給予西妥昔單抗治療5個周期後，患者腹水消失，肝功能正常，PS評分為1分，CEA水平降至12266 ng/ml。隨後患者接受了西妥昔單抗聯合伊立替康化療5個周期，病情穩定（圖6），CEA水平降至721.8 ng/ml。

分享要點

　　該患者為乙狀結腸腺癌伴同時性肝轉移，外科行手術探查後，切除乙狀結腸病灶，但肝轉移灶為不可切除。對於部分技術上難以手術切除的僅肝轉移mCRC，局部治療如TACE可作為另一種替代治療途徑。考慮到該患者術後肝轉移灶的腫瘤負荷較大，選擇了TACE治療，遺憾的是，治療1次後肝功能和體能狀態明顯下降，出現中度腹水等症狀。針對患者此時的情況，NCIC CO.17研究表明，與最佳支持治療（BSC）相比，西妥昔單抗聯合BSC可顯著改善不能耐受高強度化療的KRAS野生型患者總生存期（OS，9.5個月對4.8個月，P＜0.0001）和生活質量。因此該患者接受了5個周期西妥昔單抗治療，肝功能和體能狀態得到了好轉，腹水症狀消失。

　　患者的後續治療又應如何呢？實際上，該例患者此時的肝髒腫瘤負荷仍然較大，伴有迅速進展和惡化風險，對於此類病情進展較快的mCRC患者，2010年《ESMO晚期結直腸癌臨床治療指南》建議給予較強的多藥聯合方案早期、快速控製疾病進展，緩解相關症狀，從而帶來生存和生活質量的改善。已有研究顯示，西妥昔單抗聯合化療治療多發轉移灶KRAS野生型mCRC患者，早期控製並縮小腫瘤可改善患者長期預後。

　　CRYSTAL研究證實，在一線FOLFIRI方案基礎上加用西妥昔單抗可將KRAS野生型患者的OS顯著延長至23.5個月。2010年CRYSTAL研究針對治療後第8周腫瘤縮小情況分析顯示，與單純FOLFIRI方案相比，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案治療KRAS野生型mCRC患者，第8周腫瘤縮小≥20%的患者比例更高（64%），且這部分患者的OS（28.3個月對19.6個月，P＜0.003）和PFS（11.8個月對7.3個月，P＜0.0001）顯著長於腫瘤縮小＜20%的患者。另一項OPUS研究亦得出了相似結果，即西妥昔單抗聯合FOLFOX4治療KRAS野生型mCRC患者，第8周時腫瘤縮小≥20%的患者比例較單純化療組更高（69%對46%），且接受西妥昔單抗聯合化療組第8周腫瘤縮小≥20%的患者在PFS（11.9個月對5.7個月，P＜0.0001） 和OS （26.0個月對15.7個月，P=0.002）方麵均顯著優於腫瘤縮小＜20%的患者。這兩項研究結果均提示西妥昔單抗聯合化療可使更多患者早期獲得腫瘤縮小，並帶來生存獲益，且無論聯合何種化療方案均給第8 周腫瘤縮小≥20%的患者帶來了PFS和OS獲益，提示這種生存獲益與西妥昔單抗密切相關。

　　綜合考慮患者年齡71歲、肝功能和體能狀態一般、疾病病情等，選擇了循證證據支持下的西妥昔單抗聯合伊立替康方案，使病情得到了迅速控製。該病例帶給了我們一個重要啟示，即初始方案的療效應盡早進行評估，以便後續不斷合理調整治療目標，然後根據新的治療目標選擇新的治療手段，真正做到使mCRC患者最大獲益。