一直以來，研究者都希望能夠利用人體免疫係統對抗腫瘤。但是，維持功能性免疫T細胞在體內的生存及活性，仍麵臨巨大挑戰。
來自美國的研究者發現，利用基因改造技術使患者的T細胞表達嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）後，這種經過基因修飾的T細胞（CAR T細胞）可以靶向治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）。
CAR主要包含CD19特異性抗體的抗原結合部（細胞外域）以及T細胞協同刺激結構（4-1BB）和信號傳導結構（CD3ζ）（細胞內域）。
在接受治療的3例患者中，研究者觀察到CAR T細胞不但在體內擴增1000倍以上，而且可以維持有效治療活性、清除CLL細胞達6個月以上。部分CAR T細胞甚至可以以記憶細胞形式存在，再次接觸CLL細胞時產生快速反應。其中，2例患者治療後病情達到完全緩解。
研究內容8月10日分別在線刊登於《科學•轉化醫學》（Sci Transl Med）和《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med）。（王邁）
■ 同期述評
T細胞的重新定向
美國俄勒岡州普羅維登斯癌症中心 烏爾巴（Urba） 隆哥（Longo）
在理論上，表達嵌合抗原受體的T細胞較其他基於T細胞治療方式存在以下優勢：① 使用患者自體細胞，降低排異反應風險；② CAR T細胞易於製備，同一嵌合抗原受體結構可用於多例患者治療；③ 多種細胞表麵分子均可成為嵌合抗原受體潛在靶點；④ CAR T細胞作用過程不需要主要組織相容性複合物（MHC）介導，對MHC丟失或抗原呈遞改變的腫瘤細胞同樣有效。
由於轉染後T細胞不能在體內持續擴增並保持抗腫瘤活性，第一代嵌合抗原受體的臨床使用受到了限製。而第二代嵌合抗原受體由於增加了細胞內的協同刺激結構，能夠在體內增殖、存活並轉化為記憶細胞。
來自賓夕法尼亞大學的研究使用的就是這種二代嵌合抗原受體結構，由於納入了協同刺激單元，其性能更加優越。在研究中，既往經多療程化療疾病進展的CLL患者接受CAR T細胞治療，經曆溶瘤綜合征之後，患者達到完全緩解。
研究所展示的CAR T細胞在體內的擴增、持續活性、轉化為記憶細胞以及其抗腫瘤效果都非常出眾。但是，其毒性作用也不可忽視。除溶瘤綜合征外，患者還發生了B細胞缺乏和低球蛋白血症。這些情況在CLL患者中或許不是很大的問題，但是在其他類型腫瘤中，持續活化的T細胞和記憶T細胞可能會構成實質性危害，例如由於交叉反應所致器官靶向毒性等。針對這一情況，可采取的安全措施包括：輸入低劑量T細胞、使用免疫抑製藥物、引入可調節的“自殺信號”在必要時誘導T細胞死亡、終止不良反應等。
此外，隻有CAR T細胞技術在臨床得到更廣泛使用後，我們才會知道這項研究是否能夠真正成為一個有效的治療策略，這項技術在發展中是否會遇上難以逾越的障礙。（摘譯自10.1056/NEJMe1106965）
■ 中國專家點評
轉化醫學的成功例證
解放軍總醫院腫瘤中心主任 第二軍醫大學腫瘤研究所所長 郭亞軍
在經曆了上世紀90年代初的熱潮後，基因治療、過繼免疫治療研究逐漸降溫。雖仍時有高水平基礎研究發表，但其臨床應用進展緩慢。90年代末期賓夕法尼亞大學基因治療臨床試驗造成嚴重醫療事故，致使美國暫停所有基因治療臨床試驗。與近年來大紅大紫的抗體藥物相比，基因治療顯得門庭冷清，而剛上市的前列腺癌樹突狀細胞（DC）疫苗則成為腫瘤免疫治療的明星。因此，瓊（Carl June）課題組的這組臨床試驗報告，理應重新燃起相關領域研究者的熱情。
基因治療載體在人體內的靶向性和轉染效率仍難以令人滿意。因此，可行的措施是將細胞在體外加以基因修飾後回輸體內發揮作用。將識別腫瘤抗原的單鏈抗體與T細胞受體的信號傳導區以及共刺激分子（如CD28、CD137等）功能域構建嵌合T細胞受體，並用其基因修飾自體T細胞，用來殺傷表達相應抗原的腫瘤的概念，早在十餘年前就已提出。然而直至近日我們才看到其成功應用於臨床的報道。同時，其驚人的療效又遠遠超過了我們的預期——盡管隻有3例患者的數據。
理想的抗原靶點非常有限，因此該試驗很自然地選擇了表達CD19的CLL。值得注意的是，3位患者都經曆了多次的CD20抗體治療直至耐藥。顯然這與倫理上的考慮有關，畢竟利妥昔單抗在發達國家已成為標準治療方案。而我國由於大部分患者尚無法承受抗體藥物的高價，或許能成為這種新的療法更為合適的土壤——輸入少量修飾的T細胞，可在體內擴增1000倍以上並長期維持療效，可大大降低治療費用。
事實上，國內課題組也早有類似的研究報道[Wang H, et al. Clin Cancer Res 2009，15（3）：943]，但在向臨床轉化方麵尚未見到成功的例證。該報道可作為我們進行轉化醫學研究，尤其是腫瘤基因/細胞治療的重要啟示。
