《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）腫瘤學臨床實踐指南》是基於循證醫學理念的臨床實踐指引。每年都有新的研究結果與臨床證據不斷推出，從而影響了該指南的更新。今年，NCCN發布了最新版結直腸癌（CRC）指南（以下簡稱《指南》），即結腸癌V.3.2011版與直腸癌V.4.2011版，現就內科部分更新的相關內容進行初步解讀。
解讀1：可切除結腸癌的輔助治療選擇
化療 近5年來，可切除結腸癌輔助化療領域的發展進入緩慢期，但針對其標準方案的探索繼續受到關注與期待。對於輔助化療方案的選擇，新版《指南》基於現有證據（表1）規定：FOLFOX方案[奧沙利鉑+5氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（LV）]為首選標準治療方案，列為1類證據；5-FU推注+LV+奧沙利鉑（FLOX方案）列為1類證據；卡培他濱與奧沙利鉑聯合（CapeOX方案）列為2A類推薦；對不能使用奧沙利鉑的患者，可選用單藥卡培他濱或5-FU+LV。
指南仍不推薦將貝伐珠單抗（Bev）、西妥昔單抗、帕尼單抗與伊立替康用於除臨床試驗外的非轉移性結腸癌輔助治療。
靶向治療 探索Bev、西妥昔單抗在晚期腸癌輔助化療中作用的大型Ⅲ期臨床研究已開展，包括NSABP C-08、AVANT和N0147試驗，但結果均不支持將靶向藥物用於Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者的術後輔助治療（表2）。
解讀2：結直腸癌治療藥物的個體化選擇
CRC的靶向治療研究方興未艾，生物標誌物受到日益關注。隨著新證據的出現，2011年《指南》對於生物標誌物的檢測及其對治療選擇的影響作出了相應的新建議。
KRAS突變 大量文獻表明，KRAS基因突變預示著西妥昔單抗及帕尼單抗治療無效。目前，不建議對KRAS第12或13密碼子突變的轉移性CRC應用表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑。最近，德魯克（de Roock）的研究顯示KRAS 13密碼子突變也許不能絕對預測患者對治療無效；使用抗EGFR製劑治療這類患者仍屬研究範疇，不推薦用於常規臨床實踐。
BRAF突變 專家組推薦，患者在確診為Ⅳ期KRAS野生型CRC同時，應行BRAF基因型測定（原發瘤或轉移瘤），約5%~9%的腫瘤會出現BRAF基因特異性突變（V600E）。
De Roock等的回顧性分析顯示，在化療耐藥CRC患者中，原發腫瘤BRAF突變者治療客觀有效率顯著低於野生型患者（8.3%對38.0%）。對CRYSTAL及OPUS兩項研究作回顧性分析發現，KRAS與BRAF均為野生型患者的療效最好；亞組分析提示，無論采用何種治療，BRAF V600E突變者的預後均很差，盡管如此，若在FOLFOX或FOLFIRI一線治療中聯合抗EGFR製劑，仍可能給其帶來一些生存益處。最近公布的PETACC-3試驗顯示，對於低度微衛星不穩定性（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）的Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者，BRAF突變是總生存（OS）的預後預測因子。
鑒於上述研究結果，新版指南提出新共識：在一線治療中，具有BRAF V600E突變者的預後似乎更差；回顧性亞組分析提示，無論V600E突變狀態如何，有效化療聯合抗EGFR單抗一線治療，仍可給患者帶來潛在益處；對於一線治療後進展者，若伴有BRAF V600E突變則預後似乎更差，目前有限的資料提示，對於此類患者，抗EGFR單抗治療無效。
錯配修複缺陷 關於錯配修複（MMR）缺陷預測化療療效的研究仍是關注熱點。2008年，薩金特（Sargent）的薈萃分析顯示，Ⅱ期MSI-L 或 MSS 患 者 在5-FU輔助化療後預後改善，然而，Ⅱ期高度微衛星不穩定性 （MSI-H） 患者卻不能從中顯著獲益，與行單純手術相比，5年生存率反而更低。2009年一項針對PETACC-3試驗數據的回顧性研究顯示，MSI、 MMR對預後的預測價值遠大於對5-FU輔助化療療效的預測價值， MSI-H與Ⅱ期結腸癌的良好預後顯著相關。
總之，有關MMR狀態的療效預測價值仍存在很大爭議。在2011版《指南》中，專家組強烈建議在所有50歲以下結腸癌患者中開展MMR蛋白檢測，因為該群體患遺傳性非息肉性結直腸癌（HNPCC）的可能性增加；若考慮以氟尿嘧啶類單藥輔助化療Ⅱ期結腸癌，則應考慮行MMR檢測，具有MSI-H的Ⅱ期患者可能預後較好，不能從5-FU輔助化療中獲益。
解讀3：早期直腸癌的綜合治療
早期直腸癌治療既要考慮手術能達到的根治程度，又要考慮治療帶來的所謂的功能性結果，包括保留正常排便功能和（或）肛門節製功能及泌尿生殖功能的可能性。
目前，對於高危Ⅱ期（淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）與Ⅲ期直腸癌患者，推薦進行包括手術、放療與化療的序貫多學科綜合治療。
在2011版《指南》中，對於術前臨床分期為T3N0M0或任何T、N1~2M0期的患者，術前5-FU持續灌注和（或）放療（RT）仍是推薦方案（對淋巴結陽性者為1級證據）。而對於病理分期為pT3N0M0或T1~3N1~2期的術後患者，專家組新增推薦“三明治式”輔助治療方案，即“持續5-FU/RT或5-FU（推注）+LV/RT或卡培他濱/RT，然後再以5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑治療”；新增卡培他濱+奧沙利鉑為輔助化療方案；卡培他濱/RT從2B類推薦變為2A推薦；5-FU±LV從1類推薦變為2A類推薦。
術前同步放化療的優點包括局部放療增敏、根除微小轉移灶、增加病理完全緩解率與保肛率等。很多臨床試驗評價了放化療輔助手術治療直腸癌的效果。一項研究顯示，在T3~4NXM0期直腸癌患者中，術前單純放療組與5-FU+LV同步放化療組的OS與保肛率無差異，但術前同步放化療組病理完全緩解（pCR）率顯著較高（11.4%對3.6%）、局部複發率顯著較低（8.1%對16.5%），3、4級毒副反應更常見（14.6%對2.7%，P＜0.05）。
很多臨床試驗探討了直腸癌放療同步聯合的化療方案。INT0114試驗顯示，對於中低位Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術後患者，5-FU+放療、5-FU+LV+放療、5-FU+左旋咪唑+放療、5-FU+LV+左旋咪唑+放療的局部控製率、患者OS與無病生存（DFS）無差異，但含LV的方案胃腸道毒性更高。GI INT 0144 Ⅲ期臨床試驗顯示， 對於直腸癌根治術後輔助同步放化療，無論是靜脈持續灌注5-FU或5-FU推注+LV治療，患者的OS、RFS均無顯著差異，但5-FU推注血液學毒性更大。
FOLFOX或卡培他濱用於直腸癌輔助化療的多數證據都來自結腸癌已知數據的外推，直腸癌相關臨床試驗仍在進行中。
ECOG E3201 Ⅲ期臨床試驗探索了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術前或術後放化療後，在5-FU+LV基礎上加用奧沙利鉑（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI）輔助化療的療效，早期報告顯示FOLFOX是安全的，但其用於直腸癌輔助治療的療程長短仍未知。
小結
NCCN臨床實踐指南以其嚴謹、權威的結論與及時更新的共識而成為腫瘤臨床診治的重要參考。與2010版比較，2011版《指南》在總體診療原則上未出現大的變動，尚無突出的治療方案推薦，但細化了病理學指南，進一步深入探討了生物標誌物在CRC療效與預後預測作用中的價值。隨著新的循證醫學證據推出，新版《指南》將進一步推進結直腸治療的規範化治療與個體化治療的進程。
廣州中山大學腫瘤醫院內科 王風華 徐瑞華
