美國學者使用病毒表達正常組織細胞cDNA文庫作為抗腫瘤疫苗，借助其廣譜抗原覆蓋，在動物試驗中治愈腫瘤

　　由於缺乏特異性腫瘤相關抗原（TAAs）以及可以有效呈遞抗原的載體，腫瘤的免疫治療一直難以取得突破性進展。

　　最新出版的《自然醫學》[Nat Med 2011,17（7）：854]雜誌刊登美國科學家的一項研究發現，使用高度免疫原性的溶瘤性病毒——水皰性口炎病毒（VSV）表達的正常組織細胞cDNA文庫作為腫瘤疫苗，可以有效治療同組織來源的腫瘤。

　　研究者將前列腺癌細胞（TC2）注射到小鼠（C57BL/6）皮下，製成前列腺癌小鼠模型。再將VSV表達的正常前列腺細胞cDNA文庫（ASEL）通過靜脈注射入小鼠模型體內。結果顯示，與載體對照相比，3次注射ASEL可以誘發小鼠對腫瘤的排斥，顯著改善小鼠的生存（P＜0.0001）；而9次注射ASEL可以治愈80%的腫瘤（P＜0.0001）。

　　研究者還發現，如果腫瘤經過ASEL治療後複發，則往往呈現新的表型。複發TC2腫瘤（TC2R）會喪失前列腺特異性抗原表達，出現上皮-間質樣轉化表現。針對於此，研究者再次使用VSV表達TC2R來源cDNA文庫並轉染CD8＋T細胞 [T（IEEL）]，再將ASEL與T（IEEL）序貫注入前列腺癌小鼠模型體內。結果顯示，兩種病毒表達cDNA文庫的序貫治療可顯著改善小鼠生存、降低腫瘤複發（P=0.001）。

　　■連線作者

　　這項發表於國際頂尖轉化醫學雜誌的研究最重要的成果何在？這些結果將對腫瘤治療研究帶來哪些觀念性改變？ 我們邀請到文章的通訊作者瓦伊爾博士（Richard Vile，PhD）對研究進行解讀。

　　“訓練”免疫係統對抗腫瘤

　　美國梅奧醫學中心 瓦伊爾

　　我們的這項研究顯示，“訓練”患者的免疫係統去對抗他們自己的腫瘤，這種想法或許是可行的。

　　我們在小鼠體內，使用一種免疫原性極強的病毒——VSV，表達腫瘤細胞相關的多種蛋白。將多種腫瘤相關蛋白（抗原）與高度免疫原性病毒結合，可以促使患腫瘤小鼠的免疫係統辨認腫瘤細胞，認為其表達的蛋白是致病性的、危險的。這樣，小鼠的體內會產生非常強的抗腫瘤反應，從而排斥腫瘤。

　　我們在研究中所使用的策略，將會給臨床工作帶來兩個巨大的潛在獲益。

　　首先，通過病毒表達大量的、甚至過剩的腫瘤相關抗原，可能會降低腫瘤耐藥的發生。因為腫瘤細胞非常善於改變它們的生物學特性以逃脫治療，耐藥性腫瘤細胞的存在是導致治療後腫瘤複發的根源。然而，同時使用多種抗原激活免疫係統後，腫瘤細胞就很難逃脫免疫反應針對其發起的多方的進攻。

　　其次，通過這種方式，免疫細胞會自己篩選最重要的腫瘤相關抗原，而不需要研究者事先確定這些抗原。這種多抗原同時使用的理念，應該會比單抗原策略更快地推進癌症抗原免疫治療的進程。

　　我們未來的希望是同樣的方法可以在患者的治療中獲得成功，盡管臨床研究還需要若幹年的時間來完成。而目前進入臨床研究最大的阻礙是如何才能使病毒表達cDNA文庫達到足夠的純度，以便應用在患者體內。

　　■專家點評

　　治療腫瘤的病毒策略

　　美國俄亥俄州立大學醫學中心 阿爾瓦雷斯-布雷肯裏奇（Alvarez-Breckenridge）、基奧科（Chiocca）

　　腫瘤的免疫治療和病毒治療都麵臨著多種困境。進行病毒治療的研究者，必須克服宿主的免疫係統功能，補體、IgM和抗病毒的細胞介質都可能妨礙病毒介導的溶瘤過程。而在免疫治療領域，尋找具有強大免疫原性的腫瘤相關抗原，是令人困擾的問題。

　　為了規避兩種治療各自的限製，本項研究的作者嚐試了一種新的策略，將病毒治療與免疫治療有機地結合起來。結果證明，這種病毒介導的疫苗接種在治療腫瘤以及應對腫瘤複發等方麵很有前途。

　　研究者選用VSV作為抗原載體，是基於VSV在腫瘤細胞中的高滴度複製、在人體中相對非致病性以及其免疫刺激作用。

　　本項研究的重要意義在於，研究顯示，第一，在誘導有效的抗腫瘤免疫反應之前，未必需要知道腫瘤相關抗原；第二，對於複發腫瘤，再次使用cDNA文庫進行治療是可行的；第三，靜脈是最佳的給藥途徑。

　　研究的最主要局限是，患者使用的小鼠模型，其腫瘤來源於單一腫瘤細胞係，這與機體的原發腫瘤有著本質的區別。因此，非常有必要繼續在原發腫瘤中驗證這一治療策略。[本文摘譯自Nat Med 2011，7（17）：784]