多發性骨髓瘤（MM）是發生於骨髓漿細胞的惡性腫瘤，可導致骨破壞和骨髓衰竭。近年來，隨著如硼替佐米、沙利度胺和來那度胺等新藥的問世，MM的治療取得了突破性進展。同時，對骨髓微環境的認識也為治療與新藥研發提供了依據。但現有的治療手段仍無法治愈MM，因此須不斷優化治療手段，包括對疾病本身的治療及旨在提高生活質量的支持治療。
多發性骨髓瘤骨病的生物學特點
圖1 A:正常情況下骨內穩態；B:骨髓瘤骨重建生物學基礎。
骨病是MM的特征性病變，80%的MM患者會有骨破壞，表現為彌漫性溶骨性損害。MM骨病生物學基礎涉及破骨細胞-成骨細胞軸穩態的破壞，利於骨吸收並抑製新骨形成而導致溶骨性病變。正常情況下，成骨細胞、破骨細胞維持骨髓的內穩態（圖1A）。在MM中，骨髓瘤細胞通過直接分泌破骨細胞激活因子、間接刺激骨髓基質細胞分泌核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）、激活素等促進破骨細胞分化，並通過降低骨保護素（OPG）、提高DKK1表達等抑製成骨細胞分化（圖1B）。骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞間的相互作用涉及很多細胞因子，包括白介素（IL）-6、RANKL/OPG、B 細胞激活因子（BAFF）、趨化因子配體（CCL）3/巨噬細胞炎症蛋白(MIP）-1α等。Tian等發現，DKK1在MM骨病患者骨髓中高表達，且與早期骨病相關；RANKL、OPG是破骨細胞功能的重要調節樞紐，Giuliani等發現，骨髓瘤漿細胞RANKL水平上升、OPG水平下降，從而導致RANKL/OPG比例異常；而Seidel證實，低水平OPG與MM溶骨性病變相關。CCL3由破骨細胞及骨髓瘤細胞分泌，Terpos等發現，高水平CCL3 也與骨髓瘤患者生存期及溶骨性病變相關，CCL3/趨化因子受體（CCR）1途徑可誘導異常漿細胞的生長及趨化，促進破骨細胞前體細胞的遷移等。此外，其他破骨細胞激活因子IL-1、IL-6、IL-3、IL-7、CCL20、IL-8、激活素A、肝細胞生長因子、血管內皮細胞生長因子（VEGF）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）等也在MM骨病中發揮重要作用。最近，Hiruma等發現，p62 作為絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和核因子κB（NF-kB）信號途徑的上遊調節因子，可通過骨髓瘤細胞與基質細胞間的粘附作用被激活，抑製p62可抑製破骨細胞分化及骨髓瘤細胞增殖。
骨骼相關事件，包括脊椎壓縮性骨折、高鈣血症、病理性骨折、劇痛，是造成MM患者生活質量和功能狀態受限的主要原因。隨著MM患者生存期的延長，MM骨病的治 療已成為提高患者生活質量的重要舉措。迄今為止，MM骨病治療方法包括雙膦酸鹽治療、放療和外科手術，這些均以預防骨骼相關事件、延緩溶骨性病變發展及緩解疼 痛為目標。
多發性骨髓瘤骨病的治療現狀
雙膦酸鹽雙膦酸鹽是目前治療MM骨病的主要藥物，2010年，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）推薦對所有患者包括骨質疏鬆患者應用雙膦酸鹽（1類）。臨床上，使用帕米膦酸和唑來膦酸可預防骨相關事件並減輕骨痛。但長期使用雙膦酸鹽可出現少見但嚴重的並發症，主要包括腎功能不全和下頜骨壞死。目前對雙膦酸鹽的使用策略主要基於維持其藥效及降低副作用。
針對靶位點的新型藥物針對MM 骨病，研究者提出了一些治療新思路，不僅針對骨髓瘤細胞，更著重於細胞因子網絡調節、細胞信號傳導和骨髓微環境等對骨髓瘤細胞增殖和分化的調節作用。這些新藥不僅可恢複成骨和破骨細胞的內穩態，還可抑製腫瘤的生長。
RANKL中和抗體denosumab已成功用於MM 骨病治療。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，denosumab在降低骨骼相關事件上與唑來膦酸同樣有效。Denosumab副作用更小，並可更持續地抑製骨吸收，對雙膦酸鹽治療不敏感患者亦有效。研究證實，CCL3抑製劑可延緩骨病發展並抑製腫瘤的生長。
臨床前期試驗顯示，口服CCR1 抑製劑MLN3897 可抑製破骨細胞的形成及增殖。抗BAFF 中和抗體LY2127355 可顯著減低腫瘤負荷，減少溶骨性病變數量並抑製破骨細胞分化。嵌合抗體RAP-011可特異性抑製激活素並有效抑製腫瘤生長。研究發現，RAP-011/ACE-011 可有效抑製絕經後女性的骨吸收並刺激骨形成，但其在MM中 的作用正處於Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究階段。
圖2 骨髓瘤骨病變新藥靶點
DKK1拮抗劑可促進成骨細胞分化，增加其數量並減少骨病，抑製腫瘤生長（圖2）。沙利度胺類似物可抑製破骨細胞分化，通過直接或間接改變腫瘤微環境影響骨髓瘤細胞的生長。PU.1是單核細胞分化至破骨細胞的前期轉錄因子，來那度胺可下調其在破骨細胞前體細胞中的表達，抑製骨髓基質細胞分泌RANKL，恢複RANKL/OPG 比 值。硼替佐米可通過抑製骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞間的作用來影響破骨細胞的形成，並促進間充質幹細胞分化為成骨細胞，從而調節骨重建。
此外，研究者發現，特異性抑製與骨髓瘤細胞生存、生長相關的信號途徑可發揮抗MM 作用。MAPK 信號途徑抑製劑，如細胞外信號調節激酶（ERK）和p38 抑製劑，可阻斷破骨細胞分化，減少其數量，抑製腫瘤生長。熱休克蛋白（HSP）90 抑製劑SNX-2112對骨髓微環境具有多重作用，並通過下調ERK、轉錄因子c-Fos 和PU.1 介導抗破骨細胞作用。
展望
目前，針對骨病新靶位的藥物正處於臨床研究階段，藥物的聯合應用亦是研究熱點，包括BAAF抑製劑和硼替佐米、DKK1中和抗體和雙膦酸鹽等。恢複骨髓瘤骨內穩態、克服溶骨性病變、改善骨髓瘤生長的微環境是今後研究的方向。未來的研究將側重於這些藥物的優化選擇與聯合應用，充分利用其抗腫瘤活性，同時減輕骨病變相關發病率及死亡率。
注：本文摘譯自Advances in the Biolo⁃gy and Treatment of Bone Disease in MultipleMyeloma（Clin Cancer Res 2011, 17: 1278~1286）。
