複發和（或）難治性多發性骨髓瘤（MM）在廣義上可理解為多發性骨髓瘤患者出現疾病進展（PD），歐洲骨髓移植協作組（EBMT）建議將PD的解釋標準化，以便為不同的研究中心提供統一的判定標準。

定義

　　複發定義為已達完全緩解（CR）患者的血清或尿中重新發現M蛋白，骨髓漿細胞比例≥5%，出現新的溶骨性破壞、軟組織漿細胞瘤，殘留的骨骼損害大小增加和（或）不能用其他原因解釋的高鈣血症（校正的血清鈣＞11.5 mg/dl）。PD的標準為未達到CR的患者出現新發或原有骨骼損害加重、高鈣血症、血清M蛋白或24小時尿輕鏈定量或骨髓中的漿細胞增加＞25%。

　　複發性MM指的是患者獲得最大療效後出現疾病進展，而難治性MM指患者對目前治療無反應或在最後一次治療60天內疾病進展。那些對誘導治療無效（＜輕微緩解）且疾病在治療時進展的患者歸為原發難治性骨髓瘤。複發和難治性MM描述的是那些經治療後至少達輕微緩解（MR），隨後出現疾病進展而接受挽救性治療，但對挽救性治療無反應或在最後治療60天內疾病進展的患者。

治療

　　在過去的20多年裏，複發和（或）難治性MM的治療主要包括傳統化療和大劑量化療聯合自體或異基因造血幹細胞移植。傳統化療方案包括大劑量地塞米鬆、VAD方案（長春新堿、多柔比星和大劑量地塞米鬆）、VMPC（長春新堿、美法侖、環磷酰胺、潑尼鬆）或VBAP 方案（長春新堿、卡莫司汀、多柔比星和潑尼鬆）和CEVAD方案（多柔比星、長春新堿、地塞米鬆、依托泊苷和環磷酰胺）。

　　20年前開始應用大劑量美法侖治療複發和（或）難治性MM時，研究認為清髓劑量的美法侖加上恰當的造血幹細胞支持可克服MM對傳統化療的耐藥。最近的一項研究，對新藥誘導後以二次移植作為挽救性治療的患者進行了分析，總有效率（ORR）在過去5年裏從55%提高到69%。但由於這些研究樣本量較小，目前還很難定義哪些患者需行挽救性自體幹細胞移植且可從中受益。近期的一項研究顯示，在首次自體移植後無複發生存＞18~24個月，是預示二次移植效果的最佳因素。盡管目前無正式的指南，現在普遍認為挽救性移植僅在首次移植後緩解期至少在24個月以上的患者中實施。

　　人類白細胞抗原（HLA）相合的異基因造血幹細胞移植也應被用於複發和（或）難治性MM的治療。大多數研究顯示，患者長期無病生存率僅在10%~20%之間，大部分患者會發生明顯的慢性移植物抗宿主病（GVHD）、其他治療相關毒性或疾病複發，幾乎很少有患者最終可通過異基因移植治愈。考慮到異基因移植的局限性，目前尚無隨機資料證明其能改善患者生存率，建議在建立更有效和低毒的方法後，方鼓勵異基因移植在複發性MM中應用。

　　在過去的十幾年中，新藥的出現大大改善了複發和難治性MM的治療現狀。臨床前期研究和多項臨床試驗證實，免疫調節劑沙利度胺和來那度胺、第一代蛋白酶體抑製劑硼替佐米能克服耐藥。目前，正在進行的數項實驗室和臨床研究，進一步評估了新型免疫調節劑、第二代蛋白酶體抑製劑及其他靶向治療藥物的療效。下麵主要介紹新藥在複發和難治性MM中的治療。

　　沙利度胺沙利度胺是第一種被證明對複發和難治性MM患者有效的新藥，很多前瞻性和回顧性研究證實了沙利度胺的療效。最近一篇綜述闡述了沙利度胺單藥可使30%的複發MM患者達到部分緩解（PR）或以上療效，1年生存率達60%，中位生存期為14個月；在此基礎上聯合地塞米鬆，可使ORR增加到50%。

　　沙利度胺還可同傳統化療藥物如烷化劑、蒽環類藥物聯合應用，也可同其他新藥如硼替佐米聯合治療複發和（或）難治性骨髓瘤。含沙利度胺的聯合化療可使ORR提高到60%~75%，完全緩解（CR）率可達10%~20%。一項病例對照研究比較了ThaDD（沙利度胺、地塞米鬆、脂質體多柔比星）和TD 方案（沙利度胺、地塞米鬆）的療效，ThaDD 的ORR（92%對63%）和CR 率（30%對10%）高於TD 方案，中位無進展生存期（21個月對11個月）和總生存期（35個月對20個月）也較後者延長。沙利度胺的毒性包括鎮靜、便秘、深部靜脈血栓形成危險增加及周圍神經炎，這些毒副作用常在每日劑量超過200 mg或持續用藥時間超過6個月的患者中發生。

　　硼替佐米硼替佐米是第一代蛋白酶體抑製劑，APEX研究顯示，對於至少接受過3種方案治療的複發和（或）難治性MM，硼替佐米聯合地塞米鬆治療的ORR（定義為PR 及以上療效）為38%，至疾病進展時間（TTP）為6.2個月（而大劑量地塞米鬆為18%和3.5 個月）。進一步隨訪結果顯示，ORR 增至43%，OS 為29.8 個月（大劑量地塞米鬆為23.7 個月）。在第一次複發的患者中，硼替佐米的ORR達51%。

　　關於硼替佐米聯合其他化療藥物治療複發和（或）難治性MM的報告也較多，如長春新堿+吡柔比星+地塞米鬆（VTD）、長春新堿+柔紅黴素+地塞米鬆（VDD）、硼替佐米+脂質體多柔比星、硼替佐米+美法侖±地塞米鬆、硼替佐米+美法侖+潑尼鬆+沙利度胺（VMPT）方案等，ORR可達50%~80%，CR和（或）接近完全緩解（nCR）為15%~30%，且OS和反應持續時間延長。

　　一項大型的隨機臨床試驗比較了硼替佐米單藥和硼替佐米+脂質體多柔比星的療效，結果顯示，聯合用藥組TTP 為9.3 個月，而單藥組為6.5個月。硼替佐米的毒副作用包括惡心、腹瀉、可逆性血小板減少、乏力和周圍神經炎，周圍神經炎可在1/3的患者中出現，發生中-重度周圍神經炎者，需將硼替佐米的劑量進行相應調整。

　　來那度胺來那度胺是最近被美國FDA 批準用於複發和難治性MM 的新藥。這主要是基於兩項在曾經接受過1~3種方案治療而疾病仍進展的MM患者中，比較了來那度胺+地塞米鬆與地塞米鬆單藥療效的臨床試驗。兩項臨床試驗的結果非常相似，來那度胺+地塞米鬆組ORR 為60%和61%，而大劑量地塞米鬆單藥組為20%和24%。兩組中位TTP均約為11個月，而OS在北美MM-090聯合用藥組中還未達到，在歐洲MM-010聯合用藥組為29.6個月。

　　目前對基於來那度胺的聯合化療均有報告，包括聯合傳統化療藥物（多柔比星或脂質體多柔比星+環磷酰胺）或新藥。來那度胺+硼替佐米+地塞米鬆治療複發和（或）　　難治性MM顯示出令人鼓舞的結果，且該方案很易耐受，該方案中硼替佐米的最大耐受劑量為1.0 mg/m2（第1、4、8、11天），來那度胺為15 mg（第1~14 天，21 天為1 個療程），ORR為60%，中位OS期為37個月。

　　來那度胺“擺脫”了沙利度胺的許多毒副作用，例如嗜睡、便秘、周圍神經炎，但該藥亦與靜脈血栓栓塞症（VTE）風險增加相關。來那度胺較為重要的副作用是可引起　　中性粒細胞和血小板減少，若出現顯著粒細胞減少，則來那度胺須減量或應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）以維持全量。

　　組蛋白脫乙酰基酶抑製劑Vorinostat可能的作用機製包括誘導腫瘤細胞周期停滯和凋亡，臨床前期研究顯示，vorinostat與硼替佐米具有協同作用，在對硼替佐米耐藥的患者中，ORR 為30%。Panobinostat 聯合硼替佐米治療難治和複發MM效果顯著，ORR（定義為MR及以上療效）為70%，對於硼替佐米耐藥者，ORR達60%。

圖 蛋白酶體抑製劑通過免疫係統細胞效應器，對抗原肽生成和腫瘤細胞識別產生影響

　　組蛋白脫乙酰基酶抑製劑同來那度胺聯合的確切作用機製尚不清楚，但聯合後可使漿細胞死亡增加，這可能是通過後生效應來實現的。Vorinostat聯合來那度胺的Ⅰ期臨床試驗顯示患者ORR為60%，VGPR或以上療效為35%。

　　抗CS1 單克隆抗體來那度胺聯合抗CS1 單克隆抗體elotuzumab 可使抗體活性增強，更多的MM細胞通過靶向特異性溶解而被殺死。基於實驗基礎上進行的來那度胺聯合elotuzumab的Ⅰ期臨床試驗顯示，患者總有效率為82%，之前未接觸過來那度胺治療者的ORR可達95%，無論是三線以上還是三線以下治療患者，ORR並無區別，表明單克隆抗體可克服耐藥。

　　HSP 抑製劑17AAG 體內和體外研究顯示，硼替佐米聯合HSP90 抑製劑可使動物模型中的腫瘤明顯消退，tanespimycin聯合硼替佐米不僅顯示出令人鼓舞的ORR　　（57%），且對硼替佐米耐藥患者亦有作用，顯示其可逆轉硼替佐米耐藥。

　　二代、三代蛋白酶體抑製劑的進展目前已研製出第二代蛋白酶體抑製劑，並顯示出不同功能。Carfizomib 是一種不可逆蛋白酶體抑製劑，已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中顯示出療效。另一種第二代蛋白酶體抑製劑是NPI-0052，也是不可逆的蛋白酶體抑製劑，同硼替佐米僅抑製1個蛋白酶體的酶位點不同，其可廣泛抑製3個酶位點。　　進一步試驗將評估其安全性和有效性，但早期結果較好。對於新型免疫調節劑pomalidomide，初步研究顯示該藥具有很好的耐受性和抗骨髓瘤活性，下一步研究將評估其在硼替佐米和來那度胺耐藥患者中的療效和安全性。

總結

　　目前新藥的應用使得複發和難治性MM的治療和預後有了明顯改觀，不同藥物聯合化療可改善ORR、緩解質量和OS 等。很多聯合化療方案來源於臨床前期的研究基礎，目前仍須進行更多臨床前研究，以設計出臨床試驗方案，進一步改善複發和（或）難治性MM的治療效果和預後。