多發性骨髓瘤（MM）的治療是新藥從實驗室快速應用於臨床實踐的典範。體內與體外試驗均證實，硼替佐米和來那度胺可殺傷骨髓瘤細胞並克服其對傳統治療的耐藥。在臨床應用中，這兩種藥物對複發難治性和初發MM也十分有效，且已在維持治療中初現成效。

　　目前，MM靶向治療相關研究主要集中在完善個體化治療策略、針對骨髓瘤微環境開發新的靶向治療藥物並鑒定其療效、促進免疫調節和聯合應用新藥延遲或阻止MM進展這幾方麵。

　　近10年來，新藥的不斷發展大大改善了MM患者預後，使MM患者的中位生存時間由3年延長至7~8年，且有望進一步改善其他血液係統腫瘤和實體瘤患者的預後。靶向治療新藥，如蛋白酶體抑製劑硼替佐米及免疫調節藥物（IMiD）來那度胺，可克服骨髓瘤細胞對傳統治療的耐藥，已在複發難治性MM患者中顯示出良好療效，甚至可聯合美法侖和潑尼鬆治療老年初發MM。這兩種新藥與各種傳統方案的廣泛聯合，大大提高了初發MM患者的緩解率，延長了其疾病無進展生存（PFS）期，並改善了患者總生存（OS）率。

　　在過去7年中，美國FDA批準了6項新藥聯合治療方案，直接促使MM患者中位生存時間由3年延長至7年。近期又有臨床試驗證實，對於初發MM，來那度胺維持治療可延長患者PFS期並改善其預後；來那度胺聯合硼替佐米和地塞米鬆治療可使其緩解率達到100%，其中74%獲得非常好的部分緩解（VGPR）以上療效，達到完全緩解（CR）或接近完全緩解（nCR）者達52%。下麵介紹4類有望取得進展的MM治療方案。

新的靶向治療

　　新的靶向治療包括MM細胞表麵受體單克隆抗體（如elotuzomab）、骨髓微環境中的細胞因子[ 如B 淋巴細胞刺激因子（BAFF）單克隆抗體]及其他靶向於瘤細胞及骨髓微環境的藥物[新的蛋白酶體抑製劑、IMiD、類漿細胞樹突狀細胞（pDC）分化調節藥物及DKK-1單抗]。

　　MM 患者體內普遍有CS1 基因及蛋白表達，目前體內、外試驗均證實，其對於骨髓瘤細胞生存有重要作用。一項用抗CS1單抗elotuzomab 治療複發難治性MM 患者的臨床研究顯示，該藥可維持患者疾病穩定，但並未顯著改善生存效果，提示其不適合單藥使用，應與來那度胺聯合。

　　MM患者體內漿細胞中的BAFF表達升高，有利於瘤細胞生存，並可誘發耐藥。前期研究證實，抗BAFF單抗可減弱該作用。蛋白酶體上遊去泛素化酶抑製劑（如USP-7抑製劑P5091及其他潛在的蛋白抑製劑CEP-18770、carfilzomib 和onyx 9412）可克服對硼替佐米耐藥的產生。

　　此外，NPI-0052作為靶向胰蛋白酶並具有胰蛋白酶樣和半胱天冬酶樣作用的新藥，也已顯示出一定的臨床療效。

　　免疫蛋白酶體抑製劑（如LMP-7抑製劑PR-924）也被證實可阻止體內、外MM生長。Pomalidamide（新一代IMiD）的抗骨髓瘤效應優於來那度胺，且對來那度胺和（或）硼替佐米耐藥者有效。

　　一些靶向骨髓微環境的藥物（如抗DKK-1 單抗BHQ880 及靶向pDC 的藥物）也被證實有直接抗骨髓瘤作用。

免疫調節治療

　　MM存在特征性的體液及細胞免疫缺陷，包括TH1 減少和TH2、TH17 相關因子及T調節細胞增加。一些特異性免疫靶向治療，如抗白介素-17（IL-17）單抗，可能對該缺陷有效。

　　此外，已有研究表明，IMiD可拮抗T細胞、NK（自然殺傷）細胞及NK/T細胞的自體抗MM免疫反應。

　　個體化的免疫治療，尤其是關於基因的測定，可確定哪些MM細胞表麵存在疫苗和（或）免疫治療靶點，從而利於疫苗的開發。通過基因組學確定治療靶點，並通過遺傳學明確適合人群，以最終製成多肽段混合的雞尾酒疫苗，可克服人組織相容性抗原（HLA）的限製，用於清楚不同HLA類型患者的微小殘留病變。

聯合治療策略

圖硼替佐米治療多發性骨髓瘤機製：在腫瘤細胞表麵和微環境中同時誘發對蛋白酶體通路的抑製效應，IL-6 為白細胞介素6，VEGF為血管內皮生長因子，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IGF-1 為胰島素樣生長因子1

　　體外試驗證實，硼替佐米可抑製DNA修複，提示可將其與DNA損傷藥物聯合以增強療效並克服耐藥的發生。大量Ⅲ期隨機臨床試驗研究證實，硼替佐米+多柔比星治療複發難治性MM可提高緩解率，PFS期及OS期至少延長3個月，聯合方案療效優於硼替佐米單藥療效。

　　此外，有研究顯示，Hsp 27過表達與硼替佐米耐藥相關，消除對硼替佐米耐藥MM細胞中的Hsp 27 基因，可逆轉耐藥發生。p38 促有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）抑製劑可減少下遊Hsp 27的表達，從而克服MM細胞株及原代細胞對硼替佐米的耐藥。這提示，可聯合硼替佐米與p38 MAPK進行相關臨床試驗。還有研究顯示，聯合硼替佐米和Akt抑製劑perifosine可增強患者對硼替佐米的敏感性並克服耐藥的發生。

　　組蛋白去乙酰化酶抑製劑vorinostat、panibinostat 和tubacin）聯合硼替佐米已在大部分耐硼替佐米複發難治性MM患者中取得良好療效。

　　前期研究還證實，來那度胺聯合硼替佐米可產生協同抗骨髓瘤效應，對複發難治性MM的有效率為58%。

　　以上研究都證實了新藥聯合方案具有較好的應用前景。

生物遺傳學分層

　　遺傳學改變在MM中很常見，進行遺傳學檢查有助於理解MM的發生發展並發現耐藥機製。在傳統治療中，超二倍體及t（11：14）提示患者預後較好；而非超二倍體、t（4：14）、del（17p）和del（13q14）為高危標誌，提示患者預後較差。

　　一些新藥（如硼替佐米）可克服某些遺傳學缺陷造成的不良預後影響[如t（4:14）]，但不能改變伴有del（17p）或50號染色體異常的高危患者預後。

　　目前，信使RNA（mRNA，微陣列）、DNA（aCGH 和SNP）和微小RNA（miRNA）技術促進了MM的分層和個體化治療的發展，如成纖維細胞生長因子受體3 (FGFR 3)抑製劑可能對帶有t（4：14）及CD 20陽性的MM患者有效。微陣列可區分標危及高危MM，aCGH促進了基於DNA的預後分層，而SNP分析則可檢出染色體異常（包括1q和5q增加及12p減少）。最近，miRNA序列研究已可區分正常漿細胞和骨髓瘤細胞，甚至可檢測出意義未明的單克隆丙種球蛋白血症（MGUS）向冒煙型骨髓瘤乃至MM 進展的過程，對疾病診治及新藥開發有重要意義。

　　綜上所述，MM為我們提供了一種新藥從實驗室迅速應用於臨床並使患者預後得到改善的方法。新治療方案中的藥物靶向於微環境中的腫瘤細胞，其應用前景廣泛，不但適用於MM，還可能適用於其他血液係統惡性腫瘤和實體瘤。