乳腺癌分子分型確立之路

作者:北京大學第一醫院 李挺 來源:中國醫學論壇報 日期:11-07-08


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  在2011年3月召開的第12屆瑞士聖加侖(St. Gallen)國際乳腺癌大會上,專家組對乳腺癌分子亞型的病理學特征及其新定義進行了討論,最終采納了《臨床病理分類》這一分類方法,並認可在實際臨床操作中以免疫組化(IHC)技術替代分子技術進行近似的分子分類,以指導治療選擇。這一革命性決定的由來及意義是什麼,對我國乳腺癌臨床診斷和治療又有何影響?本文將對此進行深入介紹。

  分子分型產生的背景

  近年來大量實驗室研究及臨床實踐表明,乳腺癌為高度異質性疾病,其流行病學危險因素、臨床轉歸及全身與局部治療反應各異,僅病理組織學分類已遠不能滿足從本質認識該病這一要求,亦不能適應多種治療手段的發展。

  組織學分類未能完全顯示腫瘤生物學行為 在乳腺癌複雜的組織學分類中,僅少數類型標誌著腫瘤的生物學行為,即這種類型本身可體現預後意義並對臨床治療可能有指導作用。如小管癌、浸潤性篩狀癌、黏液癌和浸潤性乳頭狀癌等預後良好;占乳腺癌一半以上的浸潤性導管癌非特殊型則異質性較大,不同患者治療反應和預後差異顯著,對其如何進一步分類是個難點。

  危險評估方案預測個體患者預後欠佳 為盡可能正確地評估患者預後和指導合理用藥,在目前研究背景下,臨床上綜合運用多項臨床和病理學參數對乳腺癌患者進行了分類,包括年齡、腋窩淋巴結狀態、腫瘤大小、組織學分類分級、脈管浸潤、激素受體情況及人表皮生長因子受體2(HER2)狀況等。目前國際上流行的多種乳腺癌危險性分類評估方案,如St. Gallen標準、美國國立衛生研究院(NIH)共識標準、諾丁漢(Nottingham)預後指數和輔助在線(Adjuvant! Online)等均綜合運用了各種參數。

  將患者作為整組考慮,這些分類方案是有效的,但當應用於單個患者時,則有較大局限性,情況相同者仍可能預後不同。

  多種治療手段無明確的應用指南 乳腺癌的治療手段已發展得錯綜複雜,簡單的分類不但不能有效和恰當地指導治療方案和藥物的選擇,還可能使患者經受過度治療或治療不足帶來的痛苦。

  綜合以上3方麵原因,亟需建立新的乳腺癌分子分型標準。

  探索新分型的曆程

  近年來,人們嚐試采用各種高通量分子方法認識乳腺癌的生物學本質,並根據其分子特征進行分類、預後和治療的評估。

  利用GEP技術分型 在各種方法中,基因表達譜(GEP)技術的應用最受關注。哺乳動物的體細胞都有一套完整的DNA編碼,這些基因的組合方式和表達的改變使正常細胞分化為特殊類型。GEP可在一個組織標本中同時檢測上千個基因的表達情況,並能對特殊類型的細胞和組織基因表達活性及不同基因間的相互關係進行全麵綜合的分析。

  2000年,彼得龍(Peron)等通過分析含有8102個基因的互補DNA(cDNA)芯片將乳腺癌分為5型,即管腔上皮A型(luminal A,表達正常乳腺管腔上皮激素受體、細胞角蛋白和相關基因)、管腔上皮B型(luminal B,較A型激素受體水平更低,部分病例為HER2陽性)、HER2 過表達型、基底樣型(表達乳腺上皮基底樣或幹細胞相關基因)及正常乳腺樣型。除最後一類被認為可能產生於組織汙染,其後的大量研究均從臨床實踐、患者預後及治療反應等方麵充分證實了這些分子類型的特異性。

  利用IHC技術分型 繼乳腺癌分子分類問世後,人們嚐試以簡單實用的IHC代替複雜的GEP技術進行乳腺癌分子分型。IHC分類計劃多建議采用6種抗體組合進行乳腺癌分子分類,包括雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER2、CK5/6、表皮生長因子受體(EGFR)和Ki-67(細胞增殖指數)。

  為進一步區別管腔上皮A型與HER2陰性的管腔上皮B型,2009年薑(Cheang)等利用GEP、IHC(ER/PR/HER2/Ki-67)及4046組織芯片進行了病例組預後價值評估等研究,結果確定Ki-67指數為14%是二者的分界(見下表)。

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  第12屆St. Gallen共識 分子分型的主要內容

  St.Gallen會議宗旨是強調疾病診治應綜合考慮各種因素,包括經濟發展水平、社會文化背景和社會資源合理利用情況等。其專家組成員為世界各地有代表性的乳腺癌各相關學科的專家和研究者。

  本屆會議專家組達成共識:采用Cheang等的4種標記IHC(ER、PR、HER2和Ki-67)進行乳腺癌近似分子分型,特稱為“臨床病理分類”;同時不支持加入CK5/6及EGFR對基底樣癌的分型診斷;此外,還強調了對這些相關因子準確評估的重要性。

  在該臨床病理分型中,Ki-67指數檢測是十分重要的新內容和新挑戰,對其的準確評估是luminal A型和B型分類診斷的關鍵,因這兩種分型涉及不同的治療方案和預後評估。目前有關Ki-67檢測和評估的具體方案尚未統一,但相信很快會有國際性相關指南出台。

  可預計,該臨床病理分類必將對全球各乳腺癌相關學科產生深遠影響,使我們對乳腺癌的認識更深入,並令該病診治策略的選擇更有針對性,故其意義非常重大。

  新分型在我國的應用

  IHC雖有諸多優點,如簡單實用、敏感性與特異性高,但其最大問題是因檢測的準確性受諸多因素影響致實驗差異性大。一直以來,各國學者都在為克服此缺陷及規範該檢測技術而努力。

  美國臨床腫瘤學會(ASCO)與美國病理醫師學會(CAP)分別於2007年與2010年共同發表了《HER2檢測指南》和《激素受體檢測指南》。這些指南均用以規範實驗操作和檢測標準,最終可保證檢測結果的準確。

  IHC現已在我國臨床病理實驗室中廣泛開展,上述4種檢測內容也已應用於眾多實驗室。此外,我國病理界近年來也為提高IHC的準確性做出了諸多努力並已取得長足進步,如在參照國際標準進行實驗室建設和質量控製方麵等。但因我國各地區經濟發展不平衡,故在經濟欠發達地區仍存在較多問題。如何改善廣大基層醫院落後的實驗室條件與加強基層醫務工作者的培訓,仍是值得學術界、衛生管理部門和社會廣泛關注的重要問題。

關鍵字:乳腺癌,分子分型

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