1 例心髒瓣膜置換術（CVR）患者

　　目前，因各種原因接受心髒機械瓣膜置換術的患者日益增多，此類患者術後須長期接受華法林抗凝治療，但因抗凝治療不當導致出血的病例時有發生，嚴重時可威脅患者生命。本文介紹1例連續服用華法林3天後出現凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）值升高，且停藥後INR值持續偏高無下降趨勢，並於停藥後第10天出現腹壁血腫的患者，並對出血原因進行分析與討論，希望對臨床醫師和藥師有所裨益。

　　主要治

　　療經過

　　患者在全麻體外循環下行“二尖瓣置換+主動脈瓣成形+三尖瓣成形”術，術程順利。術後靜脈給予頭孢呋辛1.5 g、每日2次（bid），同時予改善心功能、補液等治療。

　　術後第2天

　　丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為455.1 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為756.3 U/L。

　　術後第3天

　　開始口服華法林鈉片3 mg，每日1次（qd），並定期監測PT和INR值、血常規、肝腎功能等。

　　術後第6天

　　PT為31.0 s，INR為2.64，停用華法林。複查ALT為203.1 U/L、AST為289.3 U/L、血紅蛋白129 g/L。

　　術後第8天

　　停用華法林第3天，血紅蛋白119 g/L；口腔內見較多鵝口瘡，靜脈給予氟康唑100 mg qd；下午突發房顫，靜脈給予鹽酸胺碘酮注射液600 mg複律，且連續使用4天後改口服鹽酸胺碘酮片200 mg bid繼續治療。

　　術後第12天

　　停用華法林第7天，ALT為237.3 U/L、AST為304.5 U/L、血紅蛋白105 g/L。

　　術後第14天

　　停用華法林第9天，出現下腹壁大片血腫、淤斑，INR為3.47。醫師采納臨床藥師建議，停用胺碘酮及氟康唑，予靜滴維生素K110 mg，同時輸注新鮮冷凍血漿，當天再次複查INR值降至1.41。

　　病例資料

　　患者，男，75歲，身高172 cm，體重47 kg。因“活動後心慌、胸悶8年餘，加重伴水腫1月”入院接受手術治療。超聲心動圖示：二尖瓣脫垂伴重度關閉不全，主動脈瓣增厚鈣化伴輕中度關閉不全，三尖瓣中度關閉不全，重度肺動脈高壓。

　　入院診斷：二尖瓣脫垂伴關閉不全，主動脈瓣關閉不全，三尖瓣關閉不全，心功能Ⅲ級。

　　臨床藥師分析

　　INR值的範圍

　　美國胸科醫師學會心髒瓣膜疾病治療指南（2008版）指出，對於所有二尖瓣機械瓣置換術者，接受華法林治療時INR值須維持在2.5~3.5（Ⅰ類建議，證據級別C）。

　　國內研究多認為，國人在接受機械瓣膜置換術後，INR值控製在2.0~3.0為宜。眾多研究認為，在華法林抗凝應用過程中患者個體差異大，發生抗凝過量出血概率較大。國外報告其嚴重出血發生率為每年3.0%；國內報告其出血率為每年0.7%~10.4%，且在我國出血並發症發生率遠高於血栓並發症。

　　目前，我院采用北京阜外心血管中心的抗凝標準，對於接受二尖瓣置換術的患者，臨床醫師將INR值控製在1.8~2.5。

　　INR值持續偏高直至出血的原因

　　華法林通過抑製肝髒環氧化還原酶，幹擾依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而達到抗凝目的。該藥起效慢，用藥後20~30小時起效，停藥後藥效持續4~5天。

　　本例患者在服用華法林3天出現PT和INR值升高，且停藥後PT和INR持續偏高無下降趨勢，並於停藥後第10天發生腹壁出血，主要原因如下。

　　肝功能低下導致華法林抗凝作用持續時間延長 肝髒是依賴維生素K凝血因子合成的主要場所，而華法林幾乎完全通過肝髒代謝。當肝功能低下時，維生素K合成能力下降，從而導致華法林作用增強。研究表明，嚴重肝髒疾病患者服用華法林後INR值較高。另一方麵，機體凝血因子主要由肝髒產生，肝功能異常時自身凝血因子的產生受到抑製，亦可導致PT和INR值升高。本例患者在連續服用華法林3天後查INR值2.64，超出目標範圍值，即予停用華法林，但因患者術後ALT 455.1 U/L、AST 756.3 U/L，高於正常值10倍以上，且此後一直偏高，導致華法林在體內代謝速度減慢，抗凝作用持續時間延長。

　　藥物增強華法林抗凝作用 ①患者術後一直接受頭孢呋辛抗感染治療。頭孢呋辛在體內可抑製腸道細菌生長，使腸道內合成維生素K明顯減少，從而導致INR值異常升高，增加出血風險。②患者術後第8天（停用華法林第3天）開始接受氟康唑抗真菌治療。氟康唑為三唑類廣譜抗真菌藥，作用於肝細胞色素P450係統，通過競爭抑製同源蛋白CYP2C9減少華法林降解速度，增強華法林抗凝效果，使INR值升高，從而增加出血風險。③患者術後第8天下午發生房顫，接受胺碘酮複律治療。華法林與胺碘酮聯合使用時，胺碘酮及代謝產物通過抑製CYP1A2和CYP2C9活性，導致血中S型華法林濃度升高。另外，胺碘酮還可降低華法林清除率，從而增強華法林抗凝作用，並且該作用可自加用胺碘酮後4～6天，持續至停藥後數周或數月。

　　其他因素研究表明，全麻手術對70歲以上男性患者凝血功能有顯著影響，患者通常在術後3天伴有出血傾向，主要原因為患者圍術期處於高凝狀態，體內內源性凝血因子被大大消耗，故患者在手術第3天後易出現PT、部分活化凝血酶原時間（APTT）升高、INR值延長。

　　本例患者男性，75歲，於全麻下接受心髒瓣膜置換術，凝血功能已處於低下狀態，加之華法林抗凝作用，使患者更易發生出血。此外，患者心髒功能較差，血管彈性降低，易發生血管破裂。

　　臨床藥師建議

　　美國胸科醫師學會心髒瓣膜疾病治療指南（2008版）指出，在抗凝治療過程中，患者INR明顯升高時可采取以下措施：①停用華法林；②當合並出血危險因素或有出血現象時，給予維生素K1和（或）輸注新鮮冷凍血漿或凝血酶原複合物。同時，該指南亦指出對於抗凝過量的逆轉，當患者INR值為3~5，且無出血現象時，應停用華法林1~2天，對於是否應用維生素K1拮抗應視情況而定；如果患者INR值升高且存在出血傾向，推薦維生素K1（10 mg，靜脈小壺推注），加或不加新鮮血漿或凝血因子Ⅶ（Ⅰ類建議，證據級別C）。

　　該患者INR值最高為3.58，臨床並未觀察到明顯的出血現象，故對於抗凝過量的逆轉，臨床藥師建議停用華法林，而未采取其他止血措施。

　　術後第14天（停用華法林第9天）查體發現下腹壁見大片血腫、淤斑，結合近期INR值持續偏高，臨床藥師在進行詳細分析後，建議予停用胺碘酮及氟康唑，靜滴維生素K1止血，並輸注新鮮冷凍血漿後查PT和INR。醫師采納建議。

　　■點評

　　該病例提示，當患者停用華法林3天後PT和INR值仍無下降趨勢且INR大於3.0時，應進行出血時間、凝血時間、血小板計數、凝血酶原時間、凝血因子含量或活性測定等檢查，並詳細分析原因，評估其出血風險。同時建議即使無出血現象，亦應考慮使用維生素K1等藥物進行拮抗，以避免嚴重出血事件的發生。

　　由於大部分腔隙內出血（如顱內出血、腹腔內出血）不易觀察，故臨床醫師在應用華法林過程中，還應該檢測血紅蛋白等間接指標，以達到早發現和早治療的目的。