4 月6 日，FDA 公布了ipilimumab 生產商提供的該藥危險評估和減輕策略（REMS）。

　　FDA特別建議臨床醫師在使用該藥時遵循以下推薦：①一旦患者確診出現了ipilimumab引起的嚴重免疫介導反應，則須永久停用此藥，並開始大劑量皮質類固醇全身治療；②治療前及每次給藥前，均須進行臨床生化檢查（包括肝功能檢查及甲狀腺功能檢查），並評估患者是否具有小腸結腸炎、皮炎、神經病變或內分泌病變的症狀或體征。

　　■點評

　　北京大學腫瘤醫院郭軍：

　　2011 年3 月25 日，在黑色素瘤治療史上是一個值得紀念的日子。這一天，FDA終於批準將靶向免疫治療藥ipilimumab用於晚期黑色素瘤的治療。這是近30年來首個被證明可延長晚期黑色素瘤患者生存期的藥物，也是近10年來唯一一個獲FDA批準治療晚期黑色素瘤的藥物。

　　長期以來，晚期黑色素瘤的治療一直是醫學領域裏無法攻克的堡壘。常規化療或放療對黑色素瘤幾乎無能為力，其有效率僅為8%，且不能延長患者生存期。正如電影《非誠勿擾》所展示的一樣，似乎一旦罹患晚期黑色素瘤，患者就隻能等死。然而，2011年初，這一宿命終於有了被打破的可能，晚期黑色素瘤患者終於看到了一絲曙光。

　　Ipilimumab 是一種CTLA-4（一種T 細胞膜表麵表達的抑製性受體）單克隆抗體。在正常情況下，T細胞的激活依賴於第一信號（抗原-抗體複合物的形成）和第二信號（B7 介導的活化信號）雙活化。而CTLA-4與B7結合將產生抑製性信號並抑製T 細胞活化。Ipilimumab 可阻斷CTLA4與B7 結合，從而去除免疫抑製效應，並調動特異性抗腫瘤免疫反應。

　　Ipilimumab之所以可獲準上市，是基於剛剛刊登在《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl JMed）的一項Ⅲ期隨機對照研究提供的證據。該研究證實，此藥可延長晚期黑色素瘤患者生存期。

　　該試驗納入反複治療失敗的進展期黑色素瘤患者，並將其分入ipilimumab 單藥組、gp100（腫瘤疫苗）單藥組和ipilimumab+gp100 組。最終結果顯示，ipilimumab 單藥組患者OS 期最長，且較gp100 單藥組顯著延長（10.1 個月對3.7 個月），ipilimumab 單藥組患者死亡風險降低了32%~34%。目前，多項正在進行的大型Ⅲ期隨機對照研究，都比較了ipilimumab單藥和ipilimumab聯合達卡巴嗪等化療藥物或其他靶向藥物的療效，通過這些研究或許還可發現一些能進一步延長患者生存期並為其帶來更大益處的治療方案。

　　雖然ipilimumab的有效率僅為10.9%，但研究者通過長期隨訪發現，對於大部分有效患者，此種有益效力可持續很長時間，如1 例最早使用ipilimumab 的患者，維持CR（病灶完全緩解）狀態已6年。這與現有化療或普通靶向治療的療效有很大不同，因常規化療或靶向治療有效者往往在幾個月後病情即再度進展。

　　目前，ipilimumab推薦劑量為3 mg/kg，在90 min內滴注完畢，每3周1次，連續使用4個周期。就職於美國Sloan-Kettering 癌症中心的黑色素瘤專家Jedd Wolchok教授特別指出，由於抗腫瘤免疫作用起效緩慢，可能在用藥12周後才可觀察到療效，故準確甄別究竟是患者疾病真正進展還是藥物反應延遲就顯得尤為重要了。對於那些影像學檢查顯示進展但無明確症狀的患者應持續隨訪，每6 周複查評效。約10%~20%的患者在治療後的初次評效中表現為疾病進展，但在隨訪過程中顯示出療效，療效出現的早晚與患者的生存期長短無相關關係，隻要能觀察到療效，最終患者都可顯著獲益。

　　Ipilimumab 通過活化免疫係統殺傷腫瘤細胞，因此不可避免地會引起免疫相關副反應。4月6日，FDA發布了關於該藥副反應的相關信息，提醒臨床醫生使用此藥可能會引起嚴重的或致死性自身免疫相關副作用，如自身免疫性腸炎（發生率為27%~31%），其次是自身免疫性肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壞死溶解症）和內分泌病變。

　　FDA 建議，治療前須評估患者肝功能和甲狀腺功能，當患者出現嚴重的免疫相關副反應時，應停用ipilimumab 並開始激素治療；患者也應了解這些副作用的典型表現　　（腸炎、皮膚炎及神經係統與內分泌係統病變）並及時向醫師彙報。醫師應熟知其副作用的表現和處理方式，在治療前應與患者及其護理人員充分討論藥物的風險。

　　美國有專家認為，ipilimumab隻可在接受過正規培訓且經驗豐富的腫瘤醫師指導下使用，不建議社區或全科醫師指導患者使用該藥。來自美國佛羅裏達州Moffit 腫瘤中心的黑色素瘤專家Sondak 教授認為，此藥的嚴重副作用需要經驗豐富的專業團隊處理。他特別強調，免疫性腸炎導致的腹瀉與氟尿嘧啶引起的腹瀉不同，使用常規止瀉藥後，這種免疫性腹瀉仍不能好轉。

　　FDA建議：①發生中度腹瀉（4~6次/日，伴黏液血便或腹痛）時須停藥，待症狀減輕或消失後再重新用藥；②若症狀持續＞1周，則須給予全身激素治療（潑尼鬆0.5 mg/(kg·d)或等劑量其他激素類藥物），待症狀好轉後，將潑尼鬆逐漸減量至7.5 mg（或等劑量其他激素類藥物），但可繼續使用ipilimumab；③如患者症狀反複，潑尼鬆用量無法減至7.5 mg，則須永遠停用ipilimumab；④若發生重度或重度以上的腹瀉（≥7 次/日，伴腸穿孔、腸梗阻或發熱），也須永久停用此藥。

　　Ipilimumab 無疑為晚期黑色素瘤患者帶來了希望，但在該藥的使用和其副作用的處理上，還需一支經驗豐富的專業團隊指導。當然，ipilimumab 也不是萬能藥，它仍未徹底解決晚期黑色素瘤患者的所有問題：①其有效率僅為10.9%，對大多數患者仍無效；②雖然某些患者使用該藥有效，但也不是對於所有有效患者，其效力都可持續＞6年，大部分患者幾個月後病情仍會進展。但無論如何，我們終於有了一個或可延長這類患者生存的武器，接下來的問題是，如何篩選出可能從該藥獲益的患者、如何進一步提高此藥有效率、若其有效那麼如何維持其療效及若其無效則該如何選擇下一步治療方式。

　　總之，雖然ipilimumab的上市在延長晚期黑色素瘤患者生存期方麵僅僅邁出了一小步，但在人類最終戰勝黑色素瘤這一醫學頑症方麵，這卻是前進的一大步。