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吳一龍教授及其團隊於ASCO大會壁報前
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正如美國臨床腫瘤學會（ASCO）主席喬治·斯萊奇（George Sledge）教授在大會發言中所說，腫瘤研究的基因組時代已到來，這給每位臨床腫瘤醫師帶來了挑戰也帶來了機遇。在講話中，Sledge教授對癌症的治療和研究充滿了期待。他認為，大規模基因測序將很快改變我們對腫瘤生物學行為的理解，揭示既往疑難雜症的新治療靶點並幫助解開耐藥之謎。他甚至設想，從現在起，用不了多少年，一個患者走進診所，然後遞給醫師一個載有千兆字節個人基因組數據的記憶棒（Memory Stick），這將是何等情形！今年，整個ASCO年會處處無不體現著基因組時代腫瘤個體化治療的特色，肺癌領域也不例外。
EGFR基因狀態指導治療模式的選擇
肺癌的發病率和死亡率經年居高不下，該病靶向治療模式的建立標誌著一個新時代的開始。
今年4月，ASCO簽署了一項基於5項隨機臨床試驗的暫時性臨床意見（PCO）。該PCO推薦，在使用酪氨酸激酶抑製劑（TKI，如吉非替尼和厄洛替尼）一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，應對其腫瘤標本進行表皮生長因子受體（EGFR）基因突變檢測。
PCO專家組副主席基迪（Keedy）博士在ASCO新聞發布會中稱，EGFR檢測有助於達到為每位患者量身定做治療方案的目的。人類多年前即已認識到NSCLC是一組具有顯著基因特點的疾病，故醫師們一直想為患者提供特異性針對腫瘤異常分子的靶向藥物，而不是采用千篇一律的治療方案。
該項PCO的主要依據是著名的IPASS臨床試驗。該試驗是在東亞地區進行的多中心Ⅲ期臨床試驗，入組患者為不吸煙或輕度吸煙的晚期NSCLC患者，其比較了EGFR-TKI方案與卡鉑+紫杉醇標準化療方案一線治療的療效。在該試驗中，對入組者進行了EGFR基因突變檢測。
結果顯示，對於EGFR突變陰性患者，化療組疾病無進展生存（PFS）率和有效率均高於吉非替尼組；而對於EGFR突變者，則是吉非替尼組的PFS率和有效率均高於化療組。盡管該試驗僅在亞洲患者中進行，但對於其他人群，EGFR-TKI治療EGFR突變型肺癌的療效也是相似的。
IPASS研究引領了臨床檢測EGFR突變的先河。而此後報告的4項規模相對較小的臨床研究也均是圍繞該主題進行的。First-SIGNAL（吉非替尼對吉西他濱+順鉑）、WJTOG 3405（吉非替尼對多西他賽+順鉑）、NEJGSG 002（吉非替尼對卡鉑+紫杉醇）和OPTIMAL（厄洛替尼對吉西他濱+卡鉑）臨床研究均比較了EGFR-TKI和標準含鉑一線化療治療EGFR突變的晚期NSCLC的療效，且以上4項研究結果均相似，即無論EGFR基因突變檢測結果為陽性還是陰性，肺癌患者總生存（OS）率無差異。
美國國立癌症研究所（NCI）專家組副主席賈科內（Giaccone）教授在ASCO新聞發布會上說，標準化療僅對少部分EGFR突變患者有效，盡管部分患者有生存獲益，但仍達不到人們的期望。而吉非替尼和厄洛替尼等分子靶向藥物是EGFR突變患者更好的選擇。
歐洲關於EGFR基因突變的前瞻性臨床研究也在逐步展開並已有了初步結果。西班牙肺癌小組的羅塞利（Rosell）在本次大會上報告了EURTAC研究的初步結果。該隨機對照研究在高加索人群中比較了厄洛替尼和含鉑化療方案治療EGFR突變型晚期NSCLC的療效。研究共篩選了1227例患者，其中174例有EGFR突變，將這些患者隨機分入厄洛替尼組或化療組，研究主要終點為PFS期。
結果顯示，厄洛替尼組有效率（54.5%對10.5%，P＜0.0001）與患者PFS期（9.4個月對5.2個月，P＜0.0001）均顯著優於化療組；但化療組與厄洛替尼組中位生存期無顯著差異（18.8個月對22.9個月， P=0.42）。EURTAC研究的中期分析已達到主要終點指標，故此研究提前結束。
抗血管藥物或可削弱EGFR-TKI對EGFR突變者的療效
托馬斯（Thomas）報告的Ⅱ期INNOVATIONS臨床試驗進一步將EGFR-
TKI與抗血管治療結合起來。此臨床試驗比較了厄洛替尼+貝伐珠單抗（EB）方案與順鉑+吉西他濱+貝伐珠單抗（PGB）治療晚期NSCLC的療效。該試驗共納入224例患者，並將其隨機分入EB組（111例）或PGB組（113例），主要終點指標為PFS期。結果顯示，PGB組有效率（33.6%對12.6%，P＜0.0001）和PFS期（7.7個月對3.5個月，P=0.0006）均顯著優於EB組，且OS期較EB組存在有利趨勢（16.1個月對12.6個月， P = 0.1）。
該研究又對161例患者進行了EGFR檢測，其中32例（29%）患者存在EGFR突變。結果顯示，對於EGFR野生型患者，EB方案療效較PGB方案差；而對於EGFR突變者，雖然其最可能從EB方案中獲益，但接受PGB方案或EB方案治療者的PFS期分別為 4.4個月和5.7個月（P=0.87），OS期分別為17.0個月和10.0個月（P=0.057），提示加入貝伐珠單抗可能削弱了厄洛替尼對EGFR突變型肺癌的療效。EB組EGFR突變者生存時間有延長趨勢，可能反映了疾病進展（PD）後後續治療的效果。
總之，EGFR-TKI和抗血管治療無協同作用。
關於EGFR基因突變的中國研究
中國的INFORM研究在此次大會上占據了重要位置。該多中心隨機對照Ⅲ期研究納入296例已完成標準一線含鉑方案化療的患者，將其隨機分入吉非替尼維持治療組或安慰劑組，PFS期為主要終點指標。其結果令人振奮，吉非替尼組中位PFS 期較安慰劑組顯著延長（4.8個月對2.6個月，P＜0.0001）。這是探索EGFR-TKI治療模式的一個有意義的嚐試。但此研究的OS結果及EGFR突變等生物標誌物對生存的影響還有待更深入的報告發表。
此外，中國的OPTIMAL研究進一步分析了TKI的有效率和患者生活質量。此研究納入EGFR突變的晚期NSCLC患者，將其隨機分至厄洛替尼組或吉西他濱+順鉑組。結果顯示，厄洛替尼組中位PFS 期較吉西他濱+順鉑組顯著延長（13.7個月對4.6個月，P＜0.0001），且生活質量顯著改善。該研究雖被安排至本屆年會的壁報討論環節，但在關於肺癌靶向治療的大會討論中，被反複引用和提及。此研究已成為該領域最重要的臨床研究之一。
肺癌治療現已進入一個嶄新的分子時代。檢測所有肺癌患者的EGFR已是肺癌治療中的必然選擇。EGFR突變是連接肺癌分子研究和臨床研究的橋梁，其推動了肺癌轉化醫學研究的進一步發展。從本次大會關於肺癌的諸多報告中可看出，無論是新靶點的發現還是新治療模式的探討，都不可避免地涉及EGFR突變。總之，EGFR檢測是開啟肺癌個體化治療的一把鑰匙。
(廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院 王震 吳一龍 發自美國芝加哥)
