在過去6年裏，隨著肺癌內科學、分子生物學和放射學知識的不斷積累，國際上已經認識到需要從多學科角度對肺腺癌重新分類，特別須考慮到外科、病理、腫瘤學、分子生物學和放射學特征的整合。本次肺腺癌新分類標準即是在上述背景下應運而生的分類方法，本文就該分類中補充的分子生物學特征進行簡要解讀。
重要分子事件
肺腺癌領域近年出現的重要分子事件有：① 表皮生長因子受體（EGFR）突變是晚期肺腺癌一線EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療的療效預測因子； ② EGFR突變的腫瘤演變有惰性緩慢的特征； ③ EGFR突變和KRAS突變在同一腫瘤中互斥（幾乎不會同時出現）； ④ 對於EGFR和KRAS突變均為陰性的患者，其攜帶EML4-ALK融合基因的可能性很大。
分子標誌物的檢測與研究建議
新版分類推薦，應對晚期肺腺癌患者進行EGFR突變的分子檢測，這是基於包括IPASS、OPTIMAL等多項臨床試驗的高級別證據。但臨床中是否須對EGFR基因拷貝數進行檢測尚不明確。
若準備進行分子檢測，則應采用適當方法獲取足夠的組織標本用於病理診斷。同時，對於組織標本的預處理亦非常重要，須考慮到後續還會采用DNA、RNA或組織切片等生物材料進行檢測。
須注意的是，鑒於分子診斷指導臨床治療決策的重要性，需要多學科的策略來獲取、保存、處理腫瘤組織，用以滿足各水平的分子檢測。這些檢測包括DNA序列或拷貝數分析、基於RNA的基因表達或序列變異分析、基於組織切片的熒光原位雜交（FISH）/顯色原位雜交（CISH）/免疫組織化學檢測等。
除了已證實EGFR突變作為臨床預測標誌物外，新的分子標誌物也成為研究熱點。如EML4-ALK融合基因可預測ALK靶向藥物療效、ERCC1/BRCA1預測鉑類化療療效、胸苷合成酶（TS）預測培美曲塞、RNA核苷酸還原酶1（RRM1）預測吉西他濱療效等。有關這些分子標誌物的研究多數正在進行或尚待臨床試驗驗證。
對分子標誌物的研究建議主要有以下5方麵： ① 分子標誌物研究應基於新分類的病理和臨床數據注釋法； ② 進一步研究基因拷貝數、基因組學及蛋白質組學標誌物與臨床病理分類的關係； ③ EGFR/KRAS野生型肺癌中EML4-ALK融合基因的檢測及與臨床病理的關係； ④ miRNA是否有助於腺癌亞型分類； ⑤ 基因組學和蛋白質組學標誌物的整合分析是否能夠更準確地用於肺癌的組織學亞型、預後、療效預測。
肺腺癌的分子特征
腺癌亞型組織學起源
外周型肺腺癌主要起源於終末細支氣管的Clara（克拉拉）細胞和肺癌Ⅱ型上皮細胞，在該型腺癌中，甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）的表達常為陽性。位於中央氣道的腺癌主要起源於支氣管基底細胞和黏液分泌細胞，TTF-1的表達為陰性。層序聚類分析也提示，兩個差異的基因簇分別對應終末呼吸單位（TRU）和非終末呼吸單位（N-TRU）來源的腺癌。
從AAH到AIS再到浸潤性腺癌的進展過程中，同樣也具有一些分子變異規律，如EGFR/KRAS突變通常在正常上皮、AAH及AIS等早期病變中存在，而EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷貝數擴增則在疾病進展至浸潤及轉移階段時出現。
組織學與分子特征
在肺腺癌組織學和分子特征的關聯中，最典型的是浸潤性黏液型腺癌常有KRAS突變，無EGFR突變，TTF-1表達陰性。
采用高通量技術對肺腺癌基因譜進行分析時發現：①p53、STK11/LKB1、NF1、P16INK4、RB1變異頻率均在10%以上；②酪氨酸激酶家族成員EGFR、KRAS、KDR等常有突變；③存在多個基因變異互斥現象，如EGFR與KRAS、EGFR與LKB1的突變通常不會同時出現於同一病灶中。
EGFR突變高發於亞裔非吸煙者的非黏液型肺腺癌中，頻率約為30%。該突變主要與AIS、LPA、乳頭狀或微乳頭狀腺癌相關。而KRAS突變常見於非亞裔、吸煙者和浸潤性黏液型腺癌中。該突變似與實性腺癌相關。另外，BRAF V600E突變可能與乳頭狀、微乳頭狀或鱗屑樣生長型腺癌相關。
ALK融合基因型肺癌
近期發現，ALK融合基因型肺癌約占肺腺癌的5%，其與年輕、男性、非吸煙或輕度吸煙等因素相關。組織學上常顯示腺泡樣、乳頭狀或篩網狀、黏液分泌型或印戒細胞學特征。
鱗癌中是否存在ALK融合基因尚須進一步研究。檢測ALK融合基因的診斷技術包括免疫組化（IHC）、逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）、FISH等。
基因表達譜分析
大量研究顯示，基因表達譜分析可區分3種形態學上不同的腺癌，分別是：①AIS和MIA；②浸潤性非實性腺癌；③浸潤性實性腺癌。這些基因表達譜主要與肺的生長發育和細胞增殖信號途徑相關。這些預後或預測分子標簽的應用仍須後續前瞻性試驗驗證。
基因拷貝數分析
肺腺癌的基因拷貝數變異常見於染色體1p、2q、 5p、7p、11p、11q、12q、16p、17q、20q、21q拷貝數增加及3p、5q、4q、6q等拷貝數的缺失。位於14q13.3的TTF-1基因在12%的肺腺癌患者中出現高拷貝數擴增。在疾病進展過程中，EGFR突變先於EGFR擴增出現，後者常與腫瘤高侵襲性生長相關。
作者：廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院 張緒超
