瑞士聖加侖（St. Gallen）國際乳腺癌會議在第1天對2009年以來乳腺癌領域的重要進展進行了大會報告，內容集中在多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑製劑、抗人類表皮生長因子受體2（HER2）治療新藥、雙膦酸鹽對腫瘤的作用及乳腺癌分子分型和臨床意義等方麵。

PARP抑製劑的應用

　　作為維護染色體穩定作用機製之一的DNA損傷效應不但可作為腫瘤治療靶點，還可影響腫瘤分子分類理念的形成。近幾年來研發的小分子PARP抑製劑，不但有直接的靶向治療作用，還能增加損傷DNA對放化療的敏感性，在早期臨床試驗中顯示出客觀療效。英國學者塔特（Tutt）介紹了幾項關於PARP抑製劑的研究。

　　1. Olaparip單藥對伴有BRCA1、BRCA2缺陷轉移性乳腺癌的療效：患者分為兩組，接受olaparib單藥400 mg或100 mg口服治療，客觀有效率（ORR）分別為41%和22%，揭示相關基因突變的存在是治療有效的重要條件。

　　2. Olaparib單藥治療散發三陰性乳腺癌，觀察腫瘤類型、BRCA狀態與療效的關係：olaparib治療對伴有BRCA突變的患者有效，而對無突變者無效。

　　3. PARP抑製劑與化療聯合的研究：valiparib+替莫唑胺治療轉移性乳腺癌，ORR為7%，伴BRCA突變者的ORR達38%。

　　其他PARP抑製劑聯合各種化療藥物的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究也在晚期乳腺癌和新輔助治療中進行。由於近年來的發展，PARP抑製劑應用於三陰性乳腺癌輔助治療的研究也已提到議事日程，藉此將可確定PARP抑製劑聯合化療的耐受性、最佳給藥方案和確定獲益人群。

抗HER2藥物研究新探索

　　比利時學者皮卡特（Piccart）在會上介紹了抗HER2治療新藥物的研究進展，主要包括全HER2阻斷研究的原理和相關臨床研究數據、曲妥珠單抗的抗腫瘤免疫機製研究結果和對治療的影響。

　　雙靶向藥物 關於雙靶向藥物聯合紫杉類新輔助治療的Neo-SPHERE研究顯示：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽組的病理學完全緩解率（pCR）為46%，高於曲妥珠單抗+多西他賽組的29%和帕妥珠單抗+多西他賽組的24%；而不含化療藥物的曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組，pCR也達到了16%。

　　Neo-ALTTO研究顯示： 曲妥珠單抗+拉帕替尼+紫杉醇組的pCR（51%）高於曲妥珠單抗+紫杉醇組（29%）和拉帕替尼+紫杉醇組（25%）。

　　還有一項研究顯示，術前連續以拉帕替尼+曲妥珠單抗治療6周，ORR達67.1%。這些結果清楚說明，無論是否與化療聯合，雙靶向藥物治療確比單靶向藥物療效高，值得對不含化療的靶向藥物聯合方案進行進一步研究。

　　曲妥珠單抗免疫機製 曲妥珠單抗治療存在原發性和獲得性耐藥，其機製尚未完全清楚。

　　近來的臨床前體外研究顯示，患者免疫狀態可能是影響曲妥珠單抗療效的重要因素，這引發了人們對曲妥珠單抗其他可能作用機製的再認識。

　　由於HER2蛋白具有免疫原性，可引發T、B淋巴細胞反應，BIG 2-98研究顯示，HER2陽性乳腺癌患者伴有腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）時預後較好，提示了免疫機製的存在。

　　從結構上看，相關研究顯示：① 曲妥珠單抗能招募FC受體表達細胞，如單核細胞和自然殺傷細胞；② 曲妥珠單抗的抗體依賴性細胞毒性和（或）其阻斷HER2信號時，能釋放死亡信號，觸發抗原呈遞細胞活化；③ 以上作用還能引發CD8依賴的獲得性抗腫瘤免疫反應。根據曲妥珠單抗免疫機製相關研究結果，可研究患者免疫狀態與療效的關係、確定更適合抗體治療的個體、調節患者免疫功能以增強藥物作用。將免疫治療與雙靶向藥物聯合，可使以靶向藥物治愈某些HER2陽性乳腺癌成為可能。

　　其他藥物 小分子雙靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI）拉帕替尼已獲準用於曲妥珠單抗治療失敗後的轉移性乳腺癌。其他在研藥物包括不可逆的HER2-TKI，PI3K、mTOR、AKT、MEK抑製劑，HSP90和HDAP抑製劑等。

　　HER2信號傳導通過PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK兩條通道，通道下遊的雙抑製值得進行臨床研究，且更可能適合於雌激素受體（ER）、HER2陽性的乳腺癌。

雙膦酸鹽抗腫瘤作用研究

　　大會對近年來廣受關注的雙膦酸鹽抗腫瘤作用相關研究進行了解讀。

　　一直以來，人們認為雙膦酸鹽和denosumab主要通過抑製骨吸收來減少骨並發症，後來發現，這類藥物是通過幹擾骨髓中腫瘤細胞與骨細胞的交互作用來影響腫瘤轉移過程。

　　動物體內試驗顯示，靶向骨骼的藥物能阻止骨轉移發生；臨床研究表明，序貫給藥可提高抗腫瘤療效。雙膦酸鹽（如氯曲膦酸和唑來膦酸）輔助治療可改善早期乳腺癌患者的無病生存（DFS），ABCSG- 12 研究顯示，對於激素受體陽性、接受戈舍瑞林治療的絕經前乳腺癌患者，聯合唑來膦酸治療可使DFS得到改善。

　　AZUREⅢ期大型試驗（BIG01/04）在更廣泛的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者中進行了觀察，結果顯示，無論標準化療和（或）內分泌治療方案中有無唑來膦酸，患者的DFS無顯著差異；但對預先設定的亞組分析顯示，對於絕經後患者，唑來膦酸可顯著改善DFS和總生存（OS）。綜合這些研究結果發現，唑來膦酸僅在雌激素剝奪情況下才有可能起作用，故研究相應機製十分重要。AZURE研究雖未能取得預期療效，但其結果也不是陰性的，至少對於低雌激素水平的患者，在預防骨骼並發症及潛在改善疾病控製方麵，還是可以考慮使用這類藥物。

　　對於雙膦酸鹽抗腫瘤的確切機製和最佳治療方案、治療時間，尚須深究。

乳腺癌分子分型及其臨床意義

　　會中，佩魯（Perou）就乳腺癌分子分型的研究進展及其臨床意義進行了解讀和分析。

　　最常用的21基因風險分組將淋巴結陰性、ER陽性乳腺癌患者按複發風險分為低、中、高三組，預測高危患者可從輔助化療中獲益，而低危患者則不能。為進一步確定化療對中危患者的價值，TALORx研究計劃入組10000例患者，將中危患者隨機分為內分泌治療或化療+內分泌治療兩組，針對患者腫瘤大小、月經狀態、是否計劃化療或放療等因素進行分層分析。

　　MammaPrint（70基因）將乳腺癌分成低危和高危複發組，歐洲大規模試驗MINDACT計劃入組6000例患者，分為符合高危組、符合低危組和臨床風險度與MammaPrint風險不一致組，第3組再隨機分為兩組，根據臨床病理風險指標確定化療或根據70基因指標確定輔助化療，其結果將推動個體化治療的進步。

　　有研究顯示，腫瘤血管內皮生長因子（VEGF）基因信號水平與預測遠處轉移和預後相關，該基因水平較高者預後更差。在關於基底樣乳腺癌和腦轉移瘤的基因研究中，也發現一些異常的基因變化，其可能有助於判斷三陰性乳腺癌的預後和預測特定治療療效。

　　以上這些基因分析法的臨床意義仍處於深入研究中，其聯合其他臨床病理學指標使用，對進行更精確的乳腺癌風險分析和治療益處預測具有極為重要的意義。

　　(廣州中山大學腫瘤醫院內科 劉冬耕 發自瑞士聖加侖)