在腫瘤治療中，轉化性研究顯示出越來越重要的作用，會議開幕當日的第二部分內容即是相關的專題報告，由3名教授分別從化療、內分泌治療敏感性和靶向治療研究方麵作了大會報告。

化療敏感性研究

　　首先，來自比利時的索蒂裏歐（Sotiriou）教授報告了有關化療耐藥分子機製的研究。眾所周知，常用於乳腺癌治療的化療藥物有蒽環類和紫杉類等，我們無法篩選出對這類藥物敏感的人群來進行有的放矢的治療，因此可能使很多不敏感患者在未獲得療效的同時卻增加了毒性反應——這也是臨床醫生每天麵臨的難題。

　　過去幾年，在將基因芯片技術用於探索化療敏感性的研究中，21基因檢測法和MammaPrint係統經回顧性分析證實，可用於篩選可能從常用化療方案中獲益的低危患者。此外，一些研究的分層分析也提示了何種化療可能對何種乳腺癌患者更有效的跡象。如BCIRG001研究顯示，在輔助治療中，6個周期的多西他賽（T）聯合多柔比星、環磷酰胺（AC）方案總體優於6個周期的氟尿嘧啶聯合AC（FAC）方案，而在luminal A型乳腺癌患者中並無這種優勢。Sotiriou教授在報告中指出，新輔助化療是研究化療敏感性的很好模型。從基礎研究來看，腫瘤微環境會影響化療療效，2010年《臨床腫瘤學雜誌》上的一篇文章也顯示，腫瘤內、腫瘤基質中淋巴細胞數目的比值與化療療效相關，但如何界定淋巴細胞多少，仍是未解決的問題。

　　最近幾年，新的分子生物學方法也被逐漸應用於乳腺癌化療耐藥機製的研究中，如RNA幹擾技術的使用或該技術與其他分子生物學方法的聯合應用。Sotiriou教授報告了其所進行的研究：利用RNA幹擾技術，克隆鑒定了YWHAZ和LAPTM4B這兩個基因，發現其過表達與蒽環類藥物耐藥相關。

　　另外，表觀遺傳學研究也被更多地應用於化療敏感性研究中。腫瘤細胞的表觀遺傳學改變可能是可逆的，通過藥物特異性作用於表觀遺傳學的過程，似可提高藥物敏感性，例如DNA甲基化。

　　總之，對於化療藥物的敏感性研究，我們須從其分子機製入手，結合現有分子生物學先進技術，找到特異性的分子或通路，真正實現“量體裁衣”地進行化療。

乳腺癌靶向治療發展

　　隨著乳腺癌治療的進步，靶向治療的意義及作用日益凸顯。2006年，全球在研新藥中有67%是靶向治療藥物，這些藥物均靶向於腫瘤發生發展分子通路上的靶點，包括人表皮生長因子受體（HER）家族、PI3K激酶、細胞周期和血管生成等，相關研發均有賴於對腫瘤分子水平發生機製的研究進展。

　　當談及這個問題時，巴塞爾加（Baselga）教授重點講解了PI3K通路在乳腺癌發生發展中的作用。首先，在乳腺癌中，PI3K通路激活很常見，這通常意味著細胞增殖活躍，惡性表型明顯，通常對抗腫瘤治療耐藥。因此，在靶向藥物研發中，針對該通路的藥物是熱點。如雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑製劑RAD001在Ⅱ期研究中顯示了較好療效，目前進入Ⅲ期臨床試驗；靶向PI3K和mTOR的新藥BEZ235在Ⅰ期研究中也有一定療效，在與曲妥珠單抗聯合治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期試驗中，使顱內轉移病灶明顯縮小，顯示出了良好治療前景。此外，泛PI3K抑製劑（如BKM120）也已進入Ⅰ期臨床研究。由於乳腺癌的發生發展不是單一基因作用的結果，未來乳腺癌治療一定是采用針對多條基因通路的共同抑製或激活手段，這樣才能達到理想療效。

克服內分泌治療耐藥

　　內分泌治療是乳腺癌重要而有效的治療手段，能顯著延長患者生存時間，但仍有部分患者會出現原發或繼發性耐藥。因此，了解耐藥機製應從腫瘤激活通路入手。

　　ER信號轉導通路本身非常複雜，其不僅依賴於ER本身，還依賴協同調控因子（CR）、生長因子分子介導的ER和CR磷酸化，依賴整合素和壓力通路，依賴能激活生長因子通路從而完成交互作用的非核型ER。

　　有數據顯示，上調ER/HER2信號轉導可代償ER阻斷作用，引起耐藥，阻斷這一通路可扭轉某些患者的耐藥發生。臨床前動物模型顯示，通過整合素通路介導的微環境改變為內分泌治療耐藥和抗HER2治療耐藥提供了逃逸途徑，而AP-1轉錄因子激活的壓力激酶途徑在其中也扮演了重要角色。動物模型體內試驗表明，AP-1抑製劑聯合內分泌治療（如他莫昔芬），能明顯延長耐藥出現的時間，增強治療有效性，消除小鼠的腫瘤。多項研究提示，當阻斷ER後，多重逃逸途徑能引起內分泌治療耐藥發生。

　　因此，對內分泌治療反應通路進行研究有可能解決耐藥問題，但還需要一些時間來解決很多尚未明了的問題。個體化治療須明確或能預測起到關鍵作用的途徑，可能需要聯合應用能阻斷多個靶點的藥物。

　　[軍事醫學科學院附屬醫院（解放軍307 醫院） 王濤 發自瑞士聖加侖]