病曆摘要

患者，女性，54歲。2006年4月接受左乳癌改良根治術。術後病理：浸潤性導管癌，5 cm×5 cm，未見脈管瘤栓，腋窩淋巴結無轉移（0/21枚），雌激素受體（ER）（－），孕激素受體（PR）（－），人表皮生長因子受體2（HER2）（－）。術後在外院接受環磷酰胺+吡柔比星方案化療4個周期。之後未接受特殊治療。

首次複發2009年1月，複查發現全身多發骨轉移。腫瘤標誌物癌胚抗原（CEA）和癌抗原（CA）153水平均顯著升高。胸部CT掃描發現雙肺多發轉移，縱隔、肺門和左鎖骨上多發淋巴結轉移。遂接受多西他賽聯合卡培他濱方案化療6個周期，同時接受帕米膦酸二鈉每月1次治療。治療後雙肺結節消失，多發腫大淋巴結明顯縮小，骨轉移病灶穩定，療效評價為部分緩解（PR）。後序貫接受卡培他濱單藥治療6個月，因發生手足綜合征於2009年11月停藥。

二次複發2010年2月，患者再次出現左鎖骨上淋巴結腫大、雙肺結節。左鎖骨上淋巴結活檢後病理示：浸潤性導管癌，ER（++），PR（-），HER2（-）。之後改用紫杉醇+表柔比星方案化療2個周期，後因患者無法耐受而停止化療，療效評價為疾病穩定（SD）。2010年4月，患者開始口服依西美坦治療，2個月後複查CEA和CA153下降，目前患者已口服依西美坦8個月，並仍在堅持治療。

從本病例看轉移灶再活檢的意義

這是一個比較典型的病例，通過對患者轉移灶進行再活檢重新評估生物學指標，從而改變了其治療策略。患者初診術後病理提示為三陰性 乳腺癌，因為激素受體（HR）陰性而未接受內分泌治療。患者在乳腺癌的第1個複發高峰即術後2～3年時出現遠處轉移，轉移後接受過兩線化療。一線化療時未接受轉移灶再活檢，以口服化療藥物作為維持治療，取得了將近10個月的無進展生存（PFS）期。而二線治療前又重新接受了鎖骨上淋巴結活檢，經證實其HER2狀態與原發灶一致，但ER卻從陰性轉成了陽性，患者也因此得到了內分泌治療的機會，並維持至今。

轉移灶再活檢的現有證據和指南建議

一直以來，轉移性乳腺癌（MBC）的治療主要是基於原發腫瘤特征。臨床上對HR陰性MBC患者也會考慮內分泌治療，有時候也的確能看到少數患者從中獲益，但我們對原發灶與轉移灶腫瘤生物學特征的差異並未給予足夠重視。

2005年，施泰姆勒（Stemmler）等曾在德國《腫瘤》雜誌（Onkologie）上發表過1篇相關文獻：1例乳腺癌患者術後檢測HER2為陰性，但在肝轉移多程化療後重新接受轉移灶活檢被證實HER2轉為陽性，經含抗HER2單抗治療後病灶取得了很好的緩解。隨後，又相繼出現了一些小樣本或個案的報道，也都證實轉移灶的生物學特征有可能發生改變。

2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，曾有1項回顧性研究顯示，在80例MBC患者中，原發灶與轉移灶ER表達不一致者占21%，其中12%從陽性轉變為陰性；37%PR不一致，均為陽性變為陰性；未發現HER2的改變。

今年，ASCO年會公布了3項相關研究，得到了與會專家的廣泛關注。

其一，加拿大學者阿米爾（Amir）報告了對2項前瞻性研究彙總分析的結果：原發灶與複發灶ER、PR、HER2表達不一致者分別占12.6%、34.1%和5.4%；三陰性乳腺癌沒有出現不一致的現象；15.9%的患者因重新活檢而改變了治療策略。

其二，來自意大利的洛卡泰利（Locatelli）等回顧性分析了255例肝轉移乳腺癌患者的病理報告，發現原發灶與轉移灶的ER、PR和HER2改變發生率分別為14.5%、48.6%和13.9%，18.8%的患者為此改變了治療策略。

其三，瑞典學者卡爾鬆（Karlsson）報告了一項更大樣本回顧性研究的結果：在679例配對的ER檢測中，27%原發灶陽性而複發灶轉為陰性，8%反之；630例配對的PR檢測中，38%從陽性轉變成陰性，5%反之；且受體狀態發生改變者的總生存更差。這3項研究的結論均提示，乳腺癌原發灶與轉移灶受體狀態的差異並不少見。

鑒於此，今年歐洲腫瘤內科學會（EMSO）在其發表的《局部複發和轉移性乳腺癌的診斷、治療和隨訪指南》中指出，要盡可能評估轉移灶生物標誌物狀態。《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南》亦建議，應對複發轉移灶予重新活檢以更好地指導治療。目前，這些建議已得到越來越多腫瘤醫師的認可並被納入臨床實踐過程中。

由轉移灶再活檢想到的……

雖然對轉移灶重新活檢是一個相對較容易開展的工作，且上述研究結論似乎也很明確，但這一問題還有許多值得我們思考的地方。

首先，什麼原因導致了原發灶與轉移灶的差異？檢測方法可能是原因之一，但絕不是主要原因。陽性判斷標準的改變也可能導致了這種差異。當然，腫瘤異質性也不可忽視，尤其是當活檢僅獲取其中一小塊組織時。但是，已有多項研究得出了一致的結論，說明存在腫瘤分子表型的改變。無論如何，導致轉移前後變化的原因可能並不是那麼“重要”，因為“MBC的治療由受體狀態決定，而我們治療的是現在狀態下的腫瘤，而不是多年以前的腫瘤”。

其次，是否對所有的MBC都要取活檢？HR表達的改變與HER2有無關係？不同部位的轉移/複發灶受體改變的情況有無差異？這些都是須進一步探討的問題

最後，如何從機製的角度來解釋這種現象？這是由於腫瘤中少數細胞對治療耐藥並隨著時間推移而成為腫瘤主要成分，還是治療後腫瘤細胞基因突變和信號傳導改變導致受體丟失或表達，亦或是乳腺癌幹細胞分化過程中選擇性向某一種或幾種表型分化？相關研究將有助於我們進一步了解癌症發生、發展和轉移的原因，並有助於轉移的預防。

隨著靶向治療的迅速發展，尋找合適的靶點變得更為重要，對於轉移灶腫瘤細胞改變的研究必將不斷深入，對轉移/複發病灶的再活檢也必然會越來越多地被臨床醫生采用，並進一步推動相關研究的開展。目前對外周血循環腫瘤細胞（CTC）的研究已經顯示其對患者預後和療效有一定的預測作用，將來是否能通過CTC檢測ER、PR和HER2的狀態值得進一步研究。一方麵這將有助於解釋為什麼轉移灶與原發灶免疫表型不同，另一方麵，通過CTC檢測還可避免某些部位無法活檢的問題，以減少活檢帶來的損傷。[3520301]

乳腺癌針吸活檢

通過轉移灶再活檢來重新評估生物學指標，患者的治療策略很可能將因此發生改變。

鑒於以往及今年最新的循證醫學證據，多個指南均推薦對乳腺癌複發轉移灶行再活檢。

轉移灶再活檢仍有許多值得我們思考之處，未來的相關研究必將不斷深入。