21世紀的第一個10年已經過去，我們進入了21世紀10年代。在過去10年中，我們見證了始於上世紀末的腫瘤靶向治療取得的可喜成績。

　　在非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、腎癌、結直腸癌、頭頸部鱗癌等領域，靶向治療都取得了顯著療效，而且與傳統的細胞毒化學治療相比，它們具有較好的選擇性，對正常細胞的損傷相對較輕。不過，值得注意的是，靶向治療藥物成功的關鍵是“瞄準靶點（Targeting the Target）”，也就是說，它們僅對具有特異性靶點的癌症患者有效，而不是治療某種組織類型癌症的萬能靈藥。

　　吉非替尼研發上市的過程是一個很好的例證。2003年的Ⅱ期臨床試驗IDEAL-1證明，NSCLC 患者經標準含鉑化療失敗後再口服吉非替尼，仍有18.4%獲客觀緩解，疾病控製率達54.4%。美國FDA因此以加速審批程序批準其上市，但要求上市後須進一步開展Ⅲ期臨床試驗以考察是否具有生存期優勢。2004年，ISEL試驗在近1700例患者中發現，服用吉非替尼與安慰劑相比，未能延長患者生存期。FDA於2004年12月17日發布聲明，除要求繼續進行研究外，將考慮從市場撤出該藥。

　　但是，ISEL試驗的亞組分析發現，對亞裔患者和不吸煙患者，吉非替尼確實具有生存獲益。隨後的研究清晰地表明，吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI），僅對具有特異靶點——EGFR 突變（主要是第19 及21 外顯子突變）患者有效，如沒有此一特異靶點該藥通常無效。而ISEL試驗入組患者大多為白人，該人種具有此一特異靶點者不足10%。如果不論靶點是否存在，將吉非替尼用於所有含鉑化療失敗的白人患者，得出陰性結果是必然的。

　　其他值得關注的例子，是2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告的另一NSCLC 靶向治療藥物——ALK 抑製劑crizotinib。研究發現，少數NSCLC 患者可帶有EML4-ALK 融合基因，這些患者對常規治療無反應，但服用一種可抑製ALK酪氨酸激酶的小分子化合物crizotinib則可獲明顯療效。82例患者接受治療後，46例部分緩解（PR），1例完全緩解（CR），27例疾病穩定（SD），總緩解率為57%，疾病控製率（CR+PR+SD）達90%。值得注意的是，作者篩選了約1500例NSCLC患者，隻有82例（約5%~6%）ALK陽性患者。顯然，crizotinib是一種新發現的有效的NSCLC靶向治療藥物，如用於具有特異性靶點即ALK陽性的患者，具有良好的療效。但如果該藥盲目地用於所有NSCLC患者，不論一線治療或二、三線治療，都會在90%以上受治者中失敗。

　　這兩個例子說明Targeting the Target的重要性——必須確定患者具有特異性靶點對症下藥，才有可能獲得療效。因此，我們也就可以理解，為什麼分子標誌物研究具有非同一般的重要性。對患者來說，應該通過分子標誌物檢測，決定是否適合采用相應的分子靶向藥物治療。分子標誌物研究對分子靶向藥物的研發也至關重要。靶向藥物的研發通常經過以下步驟：①確認某種癌症具有的基因變異或表觀遺傳學異常；②經臨床前及臨床研究確認這些異常具有重要病因學意義；③確認上述異常所涉及的多條信號傳導通路改變，如MET、ALK、VEGF、EGFR、HER2、ERBB-3、RAS-RAF-MEK 級聯通路、PDGF、KIT、激酶和IGF-1R 通路，以及p53 應答/修複通路。這些基因變異或信號傳遞通路的變化，都屬於分子標誌物的範疇。

　　在分子標誌物研究方興未艾的過去10年中，腫瘤靶向治療雖然取得了可喜成績，但我們應清醒地看到，細胞毒化學治療仍是癌症治療的基石。有人提出，為每一例癌症患者尋找治療分子靶點。如能成功，則癌症治療將全麵進入靶向治療及個體化治療階段。人類基因組學研究發現，人類共有3萬多個基因，與癌症相關基因共達1.3萬個，每個基因還具有多個不同位點。美國哈佛大學已在進行癌症基因組圖譜（Cancer　Genome Atlas）的研究製作，對多種癌症進行全麵的基因突變檢測，試圖了解各種癌症共有哪些基因突變與變異，並探索是否有可能開發相對應的靶向治療藥物。作為起始階段的工作，2009年1月起，美國紀念斯隆-凱特林癌症中心對所有肺腺癌進行基因譜檢測，重點檢測EML4-ALK融合基因及7個其他基因的40種突變，而馬薩諸塞總醫院則針對所有肺腺癌檢測13個基因的113種與癌症相關的突變。上述這些研究有可能在未來明顯改變癌症治療模式，但研究者承認，廣泛篩查腫瘤基因譜目前對多數患者並無實際助益，這是因為目前已成功開發的靶向治療藥物相對較少，另外至今所發現的基因突變多數為耐藥性突變（如KRAS、BRAF等），僅少數突變與療效正相關（如EGFR突變）。以肺腺癌為例，至少有33%的患者沒有發現任何能影響療效的突變。然而，這種高瞻遠矚的研究動向，仍值得我們關注。