王永勝 

　　12月10日上午，第二場全體大會報告及國際專家組就人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療的最新進展和研究前景進行了研討。 

　　HER2靶向藥物研發 

　　美國杜克綜合癌症中心的斯佩克特（Spector）教授對HER2及現行HER2靶向治療進行了全麵回顧。HER2靶向治療可分為4類：作用於受體分子細胞外片斷的抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI，拉帕替尼）、抗體-細胞毒分子耦合劑（曲妥珠單抗-微管聚合抑製劑，T-DM1）和伴侶蛋白拮抗劑。 

　　作為最早應用於臨床的抗HER2抗體，曲妥珠單抗顯著改善了早期和晚期HER2陽性乳腺癌的療效，但晚期乳腺癌患者治療12個月後常常發生治療性耐藥。即使如此，HER2仍然是曲妥珠單抗治療後進展乳腺癌的重要治療靶點。帕妥珠單抗結合位點與曲妥珠單抗不同，是另一種重要抗體。 

　　大量臨床試驗正在探索這些靶向治療藥物單用、聯合應用或與標準化療方案聯合的療效和安全性。T-DM1可選擇性作用於HER2陽性腫瘤細胞。對於曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼聯合全麵阻斷HER2受體，Spector指出其可行性受到巨額治療費用的限製。潛在的可行方案是研發同時具有曲妥珠單抗和帕妥珠單抗樣作用的抗體。在臨床前期研究中，這種多克隆疫苗聯合HER2 TKI已取得初步成功。 

　　新輔助靶向治療臨床試驗 

　　大會還報告了3項國際乳腺癌新輔助治療臨床試驗結果。 

　　GEPARQUINTO研究 對於HER2陽性原發性乳腺癌的新輔助治療，曲妥珠單抗聯合表柔比星+環磷酰胺+多西他賽（EC-Doc）的病理學完全緩解（pCR）率為31.3%，拉帕替尼聯合EC-Doc則為21.7% （P＜0.05）。須注意的是，本試驗導入期拉帕替尼組患者中7%發生3/4級腹瀉，加上其他毒性導致34.5%的患者中斷治療。 

　　NeoSPHERE研究 這項Ⅱ期臨床研究將HER2陽性乳腺癌患者隨機分成4組，分別給予多西他賽+曲妥珠單抗（TH）、多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（HP）及多西他賽+帕妥珠單抗（TP）新輔助治療。 

　　結果顯示，4組pCR率分別為29.0%、45.8%、16.8%和24.0%。THP組pCR率顯著高於TH組（P=0.04），後者又顯著高於HP組（P=0.019）。探索性亞組分析顯示，激素受體（HR）陰性腫瘤的pCR率均高於HR陽性腫瘤。嚴重不良事件分析證實治療均可耐受。 

　　NeoALTTO研究 該Ⅲ期隨機開放性研究比較了紫杉醇加用拉帕替尼（LP）、曲妥珠單抗（TP）或二者聯合（TLP）新輔助治療的療效。結果顯示，含拉帕替尼組1/3以上患者未能按計劃完成治療，而TP組該比例僅8%。最值得注意的嚴重不良事件是≥3級腹瀉，LP組、TLP組發生率達23%、21%，而TP組僅2%。含拉帕替尼組肝髒事件和中性粒細胞減少事件亦顯著增加。TLP組的pCR率顯著高於TP組及LP組（分別為51.3%、 29.5% 、 24.7%）。與NeoSPHERE研究類似，HR陰性患者的有效率均顯著高於HR陽性患者。[3320203] 

　　現場討論 

　　美國達納-法伯癌症研究所溫納（Winer）：從2005年曲妥珠單抗聯合化療顯著改善乳腺癌無病生存（DFS）後，如何進一步提高Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的DFS率是我們一直麵臨的難題。出路之一是進一步了解曲妥珠單抗耐藥機製，並基於此設計治療方案。臨床前期及臨床資料提示，聯合靶向治療較單一靶向治療可提供更好的抗腫瘤效果，這3項試驗即基於此理念進行試驗設計。 

　　上述3項試驗均針對乳腺癌新輔助治療，均以pCR作為總生存（OS）和DFS的替代終點指標。目前pCR不是合適的藥物獲批及改變臨床實踐的終點指標。盡管如此，新輔助治療研究仍有優勢，可驗證哪些治療策略對於高危複發患者有前景，確定哪些患者可接受毒性較小的治療，發現新的治療靶點，獲取腫瘤組織對療效進行分子預測研究等。正在進行的臨床試驗（例如ALTTO、CALGB 40601、NSABPB 41）將有助於解答新輔助分子靶向治療療效能否成為OS/DFS較好的替代指標。(山東省腫瘤醫院乳腺病防治中心 王永勝 發自美國聖安東尼奧)