陸勁鬆

　　一年一度的國際乳腺癌盛會――美國聖安東尼奧乳腺癌會議如期召開，本文重點介紹本次大會在乳腺癌內分泌治療方麵的部分重要報告，以期在第一時間和國內同道一起分享這些最新成果，更好地服務於患者。這些報告涉及目前臨床上較為關注的一些重要課題，包括對不同第三代芳香化酶抑製劑（AI）療效進行直接比較、探討藥物性卵巢去勢聯合他莫昔芬能否增效、內分泌治療的敏感性、內分泌聯合靶向治療等方麵的問題。　　

不同AI間的比較

輔助治療： 依西美坦與阿那曲唑

　　非甾體類AI一直被用於絕經後激素受體（HR）陽性早期乳腺癌的輔助治療，不同AI間的療效差別一直是困擾一線臨床醫生的重要課題，MA27試驗就是一項嚐試部分解釋這一難題的Ⅲ期前瞻性臨床研究。

　　該研究共納入7576例HR陽性的絕經後乳腺癌患者，術後隨機給予依西美坦或阿那曲唑輔助治療5年，比較患者生存及藥物安全性等方麵的差別。作為甾體類AI，依西美坦具有不可逆抑製芳香化酶的作用，且不會誘導腫瘤內產生芳香化酶，該藥的弱雄激素作用還能產生再次的抗腫瘤活性，在骨代謝和脂代謝方麵優於阿那曲唑，故研究者預測依西美坦臨床療效可能優於阿那曲唑。

　　美國麻省總醫院戈斯（Goss）教授報告了這一試驗中位隨訪4.1年的終期結果，兩組在無事件生存率、總生存（OS）率、無遠處轉移生存率及無瘤生存率等指標上均無顯著差異，提示兩藥輔助治療的效能相似。在心血管事件上，兩組無差別，但依西美坦組在陰道出血、高甘油三酯血症、高膽固醇血症和骨質疏鬆發生率等方麵低於阿那曲唑組，提示依西美坦在具有相同療效前提下安全性較好。

新輔助治療： 來曲唑、阿那曲唑和依希美坦

　　ACOSOG Z1031試驗納入374例Ⅱ~Ⅲ期雌激素受體（ER）高表達的絕經後乳腺癌患者，隨機接受來曲唑、阿那曲唑或依西美坦新輔助治療，在此之前，三種AI用於新輔助治療的療效並未被同時比較過。研究結果未能顯示出三藥在臨床療效及生物學敏感性上的差異。

內分泌治療±靶向治療

戈舍瑞林聯合他莫昔芬

　　既往研究顯示，在絕經前乳腺癌患者中，促黃體激素釋放激素激動劑（LHRH-a）能改善患者的無病生存率，而對戈舍瑞林與內分泌藥物聯合治療的效果仍有爭議。

　　本次會議報告了斯德哥爾摩研究的結果，該研究采用2×2析因設計，將925例ER陽性的絕經前患者隨機分為對照組、他莫昔芬組、戈舍瑞林組及他莫昔芬+戈舍瑞林組。中位隨訪12.3年的結果顯示，與對照組相比，他莫昔芬、戈舍瑞林及二者聯合均能顯著降低患者複發風險，兩個單藥組與聯合組患者的無複發生存（RFS）無顯著差異。此外，戈舍瑞林療效具有隨ER表達水平升高而提高的趨勢，但他莫昔芬不存在這種趨勢。這項重要研究的結果與我們常規設想的有出入，在臨床實踐中須引起一定重視。

靶向聯合內分泌治療

　　在乳腺癌化療等係統性治療中，單藥治療的長期療效欠佳，故越來越多的研究開始關注聯合治療。本次會議的兩項臨床研究分析了內分泌治療聯合靶向藥物對局部晚期或轉移性乳腺癌的療效。

　　AMG 479是胰島素樣生長因子（IGF）-1受體（1R）單克隆抗體，能阻斷IGF1、2與受體結合。既往研究顯示，內分泌治療耐藥似與IGF-1R通路信號增強有關，提示阻斷該通路可能提高乳腺癌患者對二線內分泌治療的敏感性。

　　會上報告了一項Ⅱ期臨床研究，比較依西美坦或氟維司群±AMG 479對HR陽性、一線內分泌治療失敗局部晚期或轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，聯合AMG 479並未改善患者的無進展生存（HR=1.17，P=0.435）、治療有效率和臨床獲益率，而不良事件（包括血小板減少、高血糖及中性粒細胞減少）更多。與預期結果相反，AMG 479聯合氟維司群或依西美坦用於一線內分泌治療耐藥患者不能延緩或逆轉耐藥。

　　已有研究顯示，ER信號與哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路間的交叉作用與內分泌治療耐藥有關。依維莫司是口服mTOR抑製劑，體外試驗證實其能逆轉他莫昔芬耐藥，同時可提高來曲唑在新輔助治療中的抗腫瘤活性。

　　TAMRAD研究是一項隨機Ⅱ期臨床研究，比較了他莫昔芬單藥或聯合依維莫司治療HR陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性且AI治療失敗轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，聯合組的臨床有效率顯著高於單藥組（61.1%對42.1%，P=0.045），中位至疾病進展時間（8.5對4.5個月，HR=0.53）和OS（HR=0.32）均顯著改善。聯合組主要副作用包括乏力、胃炎、皮疹、食欲降低及腹瀉。因此，對於初始AI治療敏感但隨後獲得性耐藥的患者，依維莫司可改善耐藥，值得進一步研究。

內分泌治療療效預測

他莫昔芬療效預測

　　由於細胞色素P450 2D6（CYP2D6）參與他莫昔芬在體內的代謝，之前有人認為，CYP2D6基因型改變會影響他莫昔芬對HR陽性乳腺癌的療效。尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶2B7（UGT2B7）是4-羥-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen）代謝相關酶。目前關於這兩種酶對他莫昔芬療效的影響仍有爭議，為此，本次會議報告了兩項大型臨床研究（ATAC和BIG1-98）的結果。

　　ATAC研究回顧性分析了阿那曲唑或他莫昔芬治療者腫瘤CYP2D6、UGT2B7的基因多態性，結果顯示，無論用哪種藥物治療，最常見的CYP2D6-4和UGT2B7-2基因型並不能預測預後。基於該結果，我們並不推薦使用CYP2D6和UGT2B7基因型來選擇內分泌治療藥物。

　　BIG1-98研究回顧性分析了2675例絕經後乳腺癌患者的CYP2D6基因型（其中1029例未接受化療），中位隨訪76個月結果顯示，無論患者是否接受來曲唑與他莫昔芬治療，CYP2D6表型與患者複發及潮熱等副作用無關，不能作為絕經後患者內分泌治療藥物選擇的參考，患者是否出現潮熱也不能作為他莫昔芬是否有效的判斷依據。

　　此外，他莫昔芬及其代謝產物的作用，其在體內的濃度是否影響療效，其代謝與腫瘤標誌物（如HER2）之間是否有相互作用等問題均需前瞻性研究明確。

AI療效預測

　　大會報告了三項輔助化療研究（ECOG1199、E3189及ADEAR）結果，提示高體質指數（BMI），即肥胖與患者預後顯著相關，似為療效差的預測指標，尤見於HR陽性者。

　　在輔助內分泌治療中，TEAM研究隨訪2.75年的結果顯示，肥胖患者（BMI＞30 kg/m2）接受依西美坦治療的RFS顯著優於他莫昔芬治療（HR＝0.57），但這一結果在隨訪至5.1年時卻未顯示出差異（HR＝0.75，P=0.058），故不能認為高BMI患者能從AI治療中獲益更多。

　　該研究還顯示，HER1、HER2、HER3陰性的患者能從AI治療中獲益更多，2.75年的隨訪結果顯示，依西美坦組無複發率顯著優於他莫昔芬組（HR＝0.68），而HER1~3陽性患者預後較差（HR=1.6）,且不能從AI治療中獲益更多（HR＝1.14）。該前瞻性、預設的分析結果似乎提示，表達上述三種受體的乳腺癌對任何內分泌治療均不敏感，這一很強的臨床證據可能為我們製定合理的內分泌治療方案提供幫助。(複旦大學腫瘤醫院 周力恒 陸勁鬆 發自美國聖安東尼奧)