病曆摘要
患兒女性,4歲3個月,因多毛、肥胖6個月,伴痤瘡、聲變粗2月餘入院。
患兒入院前6個月,無明顯誘因出現多飲、多食、多尿,喜甜飲食和鹹菜;同時患兒不愛活動,睡眠比以往增多。以後逐漸出現肥胖、多毛,體毛增多,以麵部、頸後、背部及四肢為明顯,家長未予注意。入院前2～3個月,患兒皮膚出現痤瘡,且講話聲音明顯變粗,同時家長發現其陰蒂變大變硬,遂來院就診。患兒自發病以來,無頭暈、頭痛、視物模糊等,無智力倒退,否認服藥史。
既往史 患兒足月順產,既往體健,智力體力發育與正常同齡兒無差異。有高血壓家族史。
入院查體 體重25 kg,身高99 cm,心率120次/分,血壓150/110 mmHg。營養發育良好,肥胖體型,多血質麵容;麵部、頸後、背部、臀部、四肢及前胸體毛增多,色黑;頭發、眉毛粗黑濃重。全身未見明顯紫紋,麵部、後背及前胸可見散在痤瘡,皮膚稍幹燥,較粗糙。頭顱、五官未見明顯畸形,甲狀腺無腫大,雙肺呼吸音清,心律齊。腹稍隆,腹軟,肝肋下1.5 cm,質中,脾未及。四肢肌力、肌張力正常。外陰部明顯色素沉著,大陰唇肥厚。
輔助檢查 血常規、尿常規未見異常,血生化全套除堿性磷酸酶偏高,餘均正常。血氣示呼吸性堿中毒。血T3、T4、TSH正常,腎素-血管緊張素-醛固酮係統正常,ACTH節律正常。性激素:睾丸酮顯著升高(1226.2 ng/dl),雌二醇升高(56.3 pg/ml)。監測24小時尿17-酮類固醇(42.9 mg/24h)及24小時尿遊離皮質醇(97.3 mg/24h)均升高。右腕正位片,骨齡相當於5～6歲左右,並有骨質疏鬆。胸部X線正位片示肋骨呈毛玻璃樣改變。B超及MRI均可見腎上腺區腫物,邊界清楚,壓迫右腎及腔靜脈,未見腹腔及腹膜後腫大淋巴結。頭顱MRI未見明確病變征像。
入院後治療 入院後予患兒控製飲食,監測血壓。卡托普利口服降壓,患兒安靜時血壓有所下降。因明確皮質醇增多症係由腎上腺腫瘤引起,遂轉外科,於硬膜外麻醉下行腎上腺腫瘤切除術。病理診斷為腎上腺皮質癌。術後患兒一般情況可,傷口愈合好,出院帶藥回當地化療。
圖1 腫瘤細胞異形性明顯。HEx20
圖2 脈管內瘤栓。HEx20
分析與討論
該病例有以下特點:(1)女孩,4歲3個月;(2)以Cushing綜合征及男性化為主要臨床表現。(3)查體有高血壓,並見明顯的向心性肥胖,多血質麵容,毛發粗多及皮膚痤瘡。有陰蒂粗大及大陰唇色素沉著。(4)實驗室檢查:睾丸酮和雌二醇升高。24小時尿17-酮類固醇及遊離皮質醇均升高。骨齡增大並有骨質疏鬆。B超及MRI均可見腎上腺區腫物。(5)病理檢查見腫物大小為6 cm×5 cm×4 cm,重58 g,肉眼可見出血壞死,鏡下腫瘤細胞異形性明顯(圖1),可見病理性核分裂,脈管內可見瘤栓(圖2),被膜內有浸潤。
腎上腺皮質功能亢進可由腎上腺皮質增生或腎上腺腫瘤引起。據文獻統計,兒童Cushing綜合征患者中有50%～70%由腎上腺腫瘤引起,而在成人則多由彌漫性腎上腺增生引起,僅20%左右由腎上腺腫瘤引起。兒童出現Cushing綜合征,特別是合並有男性化,同時存在有較大的腎上腺腫物,幾乎都是由皮質癌所致。本患兒有Cushing綜合征、醛固酮增多及雄性激素增多表現,腎上腺區有較大腫物,固首先考慮腎上腺皮質癌的可能性大,後經病理證實該診斷成立。
腎上腺皮質癌為一種罕見的惡性腫瘤。其有兩個發病高峰年齡段,一個為50～60歲的成年人,另一個為20歲以下的青少年。國外統計資料顯示其發病率約為0.1/10萬;而國內統計顯示兒童腎上腺皮質癌約占小兒惡性腫瘤的0.55%。與成人相反,大多數兒童腎上腺皮質癌臨床上有內分泌症狀,Cushing綜合征和男性化是最常見的臨床表現,其次為高血壓及腹部腫物。兒童腎上腺皮質癌發病年齡大多在8歲以下,平均3.9歲。女孩多見,在0～9歲組,男女比例約1∶15,而青少年組男女比例接近1∶1,與成年組相近。
實驗室檢查可見顯著的尿17-酮類固醇及尿遊離皮質醇增多,有學者認為,17-酮類固醇的增多,是判斷腎上腺皮質腫瘤良性或惡性的可靠生化指標。另外可見雄激素增高。影像學檢查,腎上腺區可見邊界清晰的腫瘤影像,部分可見鈣化、灶狀壞死及囊性變,偶可見下腔靜脈瘤栓。
近10餘年,在病理診斷方麵很多學者對腎上腺皮質癌的診斷標準達成了共識。首先在腫瘤大體標本的特征中,是否有壞死,特別是重量因素,對腎上腺皮質癌的診斷相對重要。作為單獨的因素,重量>50g,常作為診斷皮質癌的標準。一些學者認為在兒科病例中,重量與其生物學效應的相關性更大。我們統計了北京兒童醫院建院以來21例腎上腺皮質癌患兒的資料,其中重量大於50 g的腫瘤>95%,且腫瘤重量大的患兒,預後相對差。但腎上腺皮質癌的診斷不能單純依靠重量,應采取結合重量及組織學改變的方法進行綜合評價。目前腎上腺皮質癌的診斷常用Weiss 1984年提出的診斷標準。包括以下9點:①核分級Ⅲ或Ⅳ級;②核分裂率>5/50 HPF;③病理性核分裂;④構成腫瘤的透明細胞<25%;⑤呈彌漫性生長;⑥有廣泛壞死;⑦侵犯靜脈結構;⑧侵犯竇狀隙結構;⑨侵犯被膜。具備4項指標或4項以上可考慮為本病。本患兒除核分裂率<5個/50 HPF外,具備以上8條指標。結合腫瘤重量>50g,符合腎上腺皮質癌診斷。
腎上腺皮質癌應與以下疾病進行鑒別:(1)腎上腺皮質腺瘤 常見皮質醇症,很少表現醛固酮增多症,重量一般小於50 g,無病理性核分裂和侵犯脈管、被膜。免疫組化腺瘤Keratin強陽性,Vimentin陰性;而腎上腺皮質癌則Vimentin強陽性,Keratin陰性。(2)腎上腺皮質增生 多見於學齡兒童,少見於幼童,僅表現為單純的皮質醇症。(3)腎癌轉移 腎癌鏡下可見腺樣結構,免疫組化有助於鑒別。
免疫組化在腎上腺皮質癌的診斷中並沒有特異性的抗體,多表現為Vimentin強陽性,神經/內分泌標誌物NSE、SYN陽性,CK(AE1/AE3)部分腫瘤細胞弱陽性,CgA,EMA陰性。有報道指出增殖細胞核抗原(PCNA)及MIB-1的陽性率與腎上腺皮質腫瘤的惡性程度有明顯的相關性。我們對21例皮質癌進行了PCNA及Ki-67標記,並對陽性率進行分析。PCNA陽性率平均為0.52;Ki-67陽性率平均為0.115。對比之下,正常腎上腺、神經母細胞瘤之腎上腺及腎上腺皮質腺瘤PCNA陽性率平均分別為0.068,0.139及0.277;腎上腺皮質腺瘤Ki-67陽性率平均為0.036,正常腎上腺、神經母細胞瘤的腎上腺Ki-67均陰性,明顯低於腎上腺皮質癌。
腎上腺皮質癌一經診斷應及早進行相應的化療及術前激素治療,手術切除是根治腎上腺皮質癌的主要方法。功能性腎上腺皮質腫瘤抑製垂體,可導致對側腎上腺萎縮,因此術前、術中及術後半個月內應使用皮質激素。術前一日用醋酸可的鬆50mg/m2,手術當日氫化可的鬆100～200mg/m2,術後2日繼續靜脈用氫化可的鬆100～200mg/m2,同時術後2～5日肌注醋酸可的鬆50mg/m2,逐漸減量並改為口服潑尼鬆。術前術後應注意電解質平衡。
兒童腎上腺皮質癌的放療、化療與手術同等重要。常術前化療1～2周,術後繼續化療。文獻報道雙氯苯二氯乙烷(O.P-DDD)可用於治療腎上腺皮質癌,該藥能選擇性阻滯腎上腺皮質束狀帶及網狀帶細胞功能,對轉移及複發瘤的內分泌具有拮抗作用。放療對皮質癌有效,特別是術中破潰或未能徹底切除腫瘤的患兒,術中應放置標記物,便於術後照射。兒童腎上腺皮質癌與成人相比預後較好。
