病曆摘要

　　患者女性，18歲，因“口腔、外陰糜爛1年，伴咳嗽、氣短3個月”入院。

　　1年前患者無誘因出現口腔黏膜糜爛，伴脫發，無發熱、關節腫痛、光過敏等伴隨症狀。1個月後出現外陰皮膚破潰，當地醫院給予地塞米鬆口腔內局部封閉及潑尼鬆口服治療，症狀無緩解。3個月前出現幹咳，伴活動後氣短，並逐漸加重，夜間不能平臥，無少尿、腹脹和水腫。CT及磁共振成像(MRI)均提示後縱隔占位性病變。10天前我院門診查抗核抗體(ANA)1∶160(細胞骨架型)，抗雙鏈DNA(dsDNA，Farr氏法)49.5%～60.6%，免疫熒光法(IF)(-)；血沉(ESR) 65 mm/第1h末，血尿常規、肝腎功、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白定量均正常；抗中性粒細胞抗體(ANCA)及抗可溶性胞漿抗體(ENA)(-)，梅毒反應試驗、HIV-Ab（-）。2天來病人氣短加重，指血氧飽和度(SpO2)70%，麵罩吸氧後複查血氣：pO2 264 mmHg，pCO2 61 mmHg，SaO2 100%。超聲心動圖(UCG)：肺動脈高壓(估測肺動脈收縮壓59 mmHg)，射血分數(EF)70%。外院胸部CT會診：見後縱隔占位性病變，約5 cm×7 cm，對主氣道、雙側支氣管無明顯壓迫；雙肺紋理少。疑診結締組織病給予琥珀酸氫考300 mg/d治療。

　　患者自發病以來體重下降15 kg。大小便正常。既往史、個人史及家族史無特殊。

　　入院查體 T 37℃，P 120/min，R 26 /min，BP 90/60 mmHg。端坐體位，表情痛苦，神清。右手中指近端指間關節屈側可見暗紅色皮疹伴脫屑。口唇明顯紫紺，下唇及口腔、咽部黏膜廣泛糜爛，表麵有白色膜狀物(圖1)。右下瞼結膜可見紅色皮損(圖2)。端坐呼吸，三凹征(+)，雙下肺呼吸音低，未聞及幹濕羅音。心腹查體未見明顯異常。會陰皮膚破潰，表麵較多黃白色膿性分泌物(圖3)，伴觸痛。雙下肢不腫。

　　實驗室檢查 血氣提示II型呼吸衰竭(pCO2 63.2→102 mmHg)。ESR 30 mm/第1h末。ANA 1∶160細胞漿型。dsDNA Farr氏法(+)49%，IF法(-)。抗ScL-70、抗Jo-1、抗心磷脂抗體(-)。胸部CT：後縱隔占位性病變，與1個月前CT相比，未見明顯改變(圖4)。腹部CT平掃+增強：未見明顯異常。抗表皮細胞間質抗體(天皰瘡抗體)：(+)1∶1280 (IIF法，以大鼠膀胱黏膜/猴舌/大鼠食管為檢測基質)。皮膚活檢病理：部分表皮中上層缺損，真皮乳頭上可見單層基底層細胞，部分表皮尚存，其基底層上可見裂隙形成，有棘層鬆解細胞及棘層鬆解現象，有少量角化不良細胞，真皮淺層血管擴張，周圍密集淋巴細胞及漿細胞浸潤，符合副腫瘤性天皰瘡(PNP)。皮膚活檢組織間接免疫熒光顯示，皮膚各層未見有IgG、IgM、IgA及C3沉積。

　　圖1. 口腔黏膜廣泛糜爛

　　圖2.右眼瞼結膜病變

　　圖3.外陰黏膜病變

診斷縱隔腫瘤，伴副腫瘤性天皰瘡(PNP)及閉塞性細支氣管炎。

病例討論

　　本病例特點：(1)青年女性；(2)口腔、外陰糜爛1年，激素治療無效；咳嗽、氣短3個月，並進行性加重；(3)血氣示II型呼吸衰竭，影像學檢查見縱隔占位性病變，對氣道無明顯壓迫。

　　入院時診斷：(1)縱隔腫瘤是主要問題，它可能來源於淋巴係統，需要手術治療；(2)皮膚、黏膜病變可能是免疫病或副腫瘤綜合征的表現，需請皮科會診行皮膚黏膜活檢；(3)II型呼吸衰竭用腫瘤的局部壓迫難以解釋，可能是呼吸肌疲勞所致。鑒別診斷包括肺部感染、AIDS、肺癌、縱隔轉移癌、自身免疫性疾病(係統性紅斑狼瘡、白塞病或係統性血管炎)等。

　　圖4. CT示後縱隔腫物，邊緣清晰，增強後可強化，其內可見低密度區；雙側支氣管壁光滑，有移位，但無明顯狹窄；雙肺磨玻璃樣改變。

　　皮膚科會診，考慮副腫瘤性天皰瘡(PNP)可能性大，並經抗體檢測及皮膚活檢證實。

　　PNP是一種獲得性大皰性疾病，由Anhalt等於1990年首先報告。北京協和醫院至今已有5例確診病例。其皮膚病變特點為：(1)多處較嚴重的黏膜損害，表現為難治性口炎(90%)，疼痛性、糜爛性眼結膜炎，外陰、支氣管、食道及腸道黏膜損害等；(2)皮損為多行性，可表現為紅斑、丘疹、水皰、大皰、糜爛、結痂、多形紅斑樣的靶形損害、扁平苔蘚樣皮損等，有瘙癢。其組織病理特點：(1)棘層鬆解：出現在基底細胞層上及棘細胞上層；(2)基底細胞液化變性；(3)表皮內散在壞死角質形成細胞；(4)真皮淺層致密的淋巴細胞為主的炎性浸潤。免疫熒光顯示：(1)直接免疫熒光：IgG和C3沉積於棘細胞間和基底膜帶；(2)間接免疫熒光：血清中IgG沉積於棘細胞間及基底膜帶。

PNP的診斷標準：

　　1.主要標準：(1)多形性皮膚黏膜的損害；(2)內髒腫瘤；(3)典型的血清免疫沉澱試驗陽性。

　　2.次要標準：(1)以大鼠膀胱為底物的間接免疫熒光試驗陽性；(2)損害周圍組織的直接免疫熒光試驗示IgG和C3沿表皮細胞間和基底膜帶沉積；(3)至少一個受累部位組織活檢示棘層鬆解改變。

　　確診標準：3條主要標準或2條主要標準+至少2條次要標準。

　　文獻報道，非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常見的合並PNP的腫瘤，其次分別為慢性淋巴細胞白血病、Castleman病、胸腺瘤等。最新的研究提示，PNP的致病機製與腫瘤產生的抗表皮蛋白抗體有關。

　　患者的II型呼吸衰竭是否與PNP有關？進一步複習文獻提示，呼吸係統受累在PNP中較常見，其病理基礎為閉塞性細支氣管炎(BO)。BO是一種小氣道疾病，臨床表現為快速進行性呼吸困難；查體肺部可聞及高調的吸氣中期幹鳴音；胸片可見肺過度充氣，但無浸潤性陰影；肺功能檢查表現為阻塞性通氣功能障礙，一氧化碳(CO)彌散功能正常；計算機三維重建提示呼吸道阻塞發生在直徑0.4～0.9 mm的終末支氣管，受累支氣管腔狹窄達60%～90%，呈限製性損害，使氣道和肺泡的通氣嚴重受阻，最終導致呼吸衰竭；肺活檢病理示直徑1～6 mm的小支氣管和細支氣管的瘢痕狹窄和閉塞，而肺泡管和肺泡正常。BO對激素治療反應差，預後不良。文獻報道，20%PNP患者合並肺部損害，且呼吸係統受累者多預後不良，最終發展為呼吸衰竭。PNP合並BO的發生機製為腫瘤相關自身抗體沉積在特定區域的細支氣管黏膜，產生不可逆的病理改變。BO一旦出現，切除腫瘤和藥物治療均不能緩解症狀，患者多死於呼吸衰竭。因此，應該在病人出現呼吸係統症狀前進行手術，根除腫瘤，否則預後不佳。

　　該患者病程中曾多次查ANA及dsDNA抗體陽性，結合其有口腔、外陰黏膜病變，的確應想到免疫病存在的可能性，但有以下不支持點：(1)皮膚黏膜病變頑固，激素療效差；(2)ANA雖陽性，但不是常見於SLE的均質型或核周型，而是細胞骨架型；(3)dsDNA Farr氏法強陽性，但IIF法陰性，而IIF法陽性對SLE更具診斷意義；(4)病情明顯活動，但補體正常；(5)結締組織病(CTD)在SLE可以引起網狀內皮係統增生，但表現為局限性異常增大淋巴結者罕見。因此，該患者不能診斷CTD。隨著對自身抗體及自身免疫病的深入了解，不是所有抗體陽性者都是CTD。文獻報道，dsDNA抗體亦可在腫瘤患者血中檢出。因此，在臨床工作中，應結合病人的具體情況分析自身抗體的臨床意義和診斷價值。

　　至此，診斷明確為：縱隔腫瘤，伴副腫瘤性天皰瘡及閉塞性細支氣管炎。

　　住院期間的主要治療為激素、靜脈丙種球蛋白及無創通氣，我們試圖行手術治療和縱隔腫物穿刺明確腫瘤類型並化療，但家屬最終決定自動出院。

點 評　

　　患者為年輕女性，呼吸衰竭，伴突出的皮膚黏膜損害，舌尖大潰瘍形成，ANA和dsDNA陽性，入院時首先考慮結締組織病。但病人有縱隔腫瘤，經皮科會診和抗體檢測及皮膚活檢證實為副腫瘤性天皰瘡，並伴發閉塞性細支氣管炎，導致呼吸衰竭。副腫瘤性天皰瘡較為罕見，我們希望通過這一病例的診斷分析，提高臨床醫師對該症的認識。另外，在腫瘤和感染時可以出現部分自身抗體的陽性，要結合臨床分析。(劉曉紅)