・患者以中上腹疼痛為首發症狀。
・胃鏡檢查提示胃角、胃竇潰瘍，經抗幽門螺杆菌治療短暫緩解，後又複發。
・經4周期化療後，多次胃鏡複查均正常。
・胸部CT檢查提示左肺上下葉病灶，化療後呈惰性進展。
・肺穿刺活檢病理檢查考慮為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤。
病例簡介
患者男性，43歲，2002年12月因“中上腹隱痛2月餘”入院。
初治
輔助檢查
2003年1月胃鏡活檢病理示“（胃角）胃黏膜相關性淋巴瘤，B細胞性；CD20+、 LCA+、CK-、CEA-；幽門螺杆菌（Hp）+”。給予奧美拉唑、阿莫西林和克拉黴素三聯方案抗Hp治療14天後中上腹悶痛緩解。2003年2月再發中上腹痛。
2003年3月胃鏡示 “胃角變形，見半弧型潰瘍與胃竇後壁連成一片，周邊黏膜隆起，潰瘍不規則，呈地圖狀外觀，胃竇後壁見一約2 cm×1 cm潰瘍麵（圖3）。診斷：胃角、胃竇潰瘍。Hp-”。胃鏡活檢病理檢查示 “（胃角、胃竇）胃黏膜相關淋巴瘤，以大細胞為主，彌漫型，中度惡性；CD20+、LCA+、CEA-、CD45RO-；Hp-”。
2003年1～3月胸部CT檢查示“左上肺前段絮狀淡薄影及左下葉後外段1 cm×1 cm小結節灶”（圖5、6）。
圖1 2003年1月胃鏡示胃角潰瘍1.5 cm×2.0 cm
圖2 2003年2月（抗Hp治療後）胃鏡示胃角潰瘍0.8 cm×0.6 cm
圖3 2003年3月胃鏡示胃竇後壁潰瘍
圖4 2003年5月（生物化療後）胃鏡示胃竇後壁瘢痕攣縮
圖5、6 2003年2月CT示左上肺前段及左下葉後外段病變
圖7、8 2003年9月（生物化療後）CT示左上肺及左下肺病變消失
圖9、10 2008年6月CT示左肺野散在大小不等的團片狀高密度影， 部分邊緣模糊，與前對比明顯增大，考慮NHL肺部浸潤
圖11、12 2008年10月（再次化療後）CT示疾病穩定
治療
2003年3~6月行利妥昔單抗+CHO（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿）1周期、利妥昔單抗+CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼鬆）3周期治療。
治療前患者乙型肝炎病毒（HBV）表麵抗原（HBsAg）-、表麵抗體（HBsAb）+、e抗原（HBeAg）-、e抗體（HBeAb）-、核心抗體（HBcAb）-。第4周期化療期間出現3級肝功能損害，穀氨酸轉氨酶（ALT）228 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）163 U/L。2003年6月檢查示“乙肝大三陽（HBsAg+、HBsAb-、HBeAg+、HBeAb-、HBcAb+)，HBV-DNA 9.11×108 copies/ml”。轉傳染科，給予拉米夫定抗病毒治療及保肝等處理，期間並發黃疸（總膽紅素86.89 μmol/L，直接膽紅素58.20 μmol/L ）、肝腹水。2003年10月檢查示“HBV-DNA＜1000 copies/ml、乙肝小三陽 （HBsAg+、HBsAb-、HBeAg-、HBeAb+、HBcAb+），肝功能恢複正常。
確診
非霍奇金淋巴瘤（NHL），ⅣAE期，侵及胃角、胃竇及左肺上葉、下葉。
隨訪及複治
2004年3月胸部CT示“左上肺前段局部肺紋理增多、增粗紊亂，邊緣欠清，左肺下葉見小點狀密度增高影”。2004年10月至2006年5月多次複查胸部CT示“左肺上、下葉受浸潤，與前次對比均略有增大”，因無症狀，故未行進一步治療，繼續定期複查。2008年6月複查胸部CT示“左肺野散在大小不等的團片狀高密度影，部分邊緣模糊，與前對比明顯增大，考慮NHL肺部浸潤”（圖9、10）。2004年6月至2009年2月多次胃鏡複查示正常。
2008年6月CT引導下行經皮肺穿刺活檢，活檢病理示“（左下肺）肺泡間隔增厚，見淋巴組織增生，淋巴小結形成。免疫組化：CD20+++，CD79a+++，CD3-，к+/-，CD45RO-，λ+。考慮為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）”。
中山大學附屬腫瘤醫院病理會診意見為：（肺穿刺活檢組織）鏡下示“肺泡間隔增寬，多量淋巴細胞浸潤，細胞體積較小，形態較單一，呈中心細胞樣細胞，其中可見散在少量中心母細胞樣細胞，核分裂像罕見。結合臨床、影像及免疫組化結果病變診斷為B細胞非霍奇金淋巴瘤，較符合黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）”；免疫組化示“CD20+，CD79a+，CD3-，CD45RO-，к、λ染色欠滿意”。該院病理科熒光原位雜交（FISH）檢測示“API2-MALT1/t(11；18)（q21；q21)、IgH-MALT1/t(14；18)（q32；q21)染色體易位陰性”。
2008年7月至9月行CHO方案化療4周期（因經濟原因不能再用利妥昔單抗）。2008年8月至10月，胸部CT複查療效評價為“疾病穩定（SD）”（圖11、12），2009年2月胸部CT複查示肺病變大致同前。
討論
黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）約占所有NHL的8%。MALT淋巴瘤的好發部位包括胃（40%）、肺（14%）、頭頸部（14%）、眼及附屬器（12%）、皮膚（11%）、腸道（10%）、甲狀腺（4%）和乳腺（4%）等。
胃MALT淋巴瘤
胃MALT淋巴瘤來源於結外邊緣帶，流行病學和病因學研究已經證實其發病與Hp的關係。胃MALT淋巴瘤患者Hp感染率非常高（最高達90%）。如果腫瘤存在t(11；18)、t（1；14）、t(14；18)基因易位，通常抗Hp治療無效。在腫瘤突破胃壁時t(11；18)（q21；q21)明顯高表達，而腫瘤局限在胃壁內時表達則低得多，然而無t(11；18)（q21；q21)易位的淋巴瘤有可能向彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）轉化。
德國一項研究顯示，在原發性胃淋巴瘤中，42%是低危的MALT淋巴瘤，55%是高危的DLBCL，其中33%具有MALT淋巴瘤成分，3%為高危的伯基特（Burkitt）淋巴瘤或淋巴母細胞淋巴瘤。胃DLBCL可來源於胃MALT淋巴瘤轉化，也可為原發的DLBCL，從組織學特點鑒別兩者非常困難，細胞免疫學表型可能有助於鑒別。轉化的胃DLBCL通常具有Ig輕鏈的限製性表達，同時具有MALT淋巴瘤的Ig基因重組。轉化的胃DLBCL表達BCL-6，不表達CD10和BCL-2，而原發胃DLBCL不表達BCL-6，但CD10和BCL-2呈陽性表達。有研究表明，采用CHOP樣方案化療，有MALT淋巴瘤背景的胃DLBCL和原發的胃DLBCL患者的5年生存率分別為80.5%和48.9%（P=0.02），提示對MALT淋巴瘤轉化的胃DLBCL療效更好。
肺MALT淋巴瘤
原發性肺部淋巴瘤（PPL）定義為克隆性淋巴增殖性疾病累及一側或雙側肺實質和（或）支氣管，同時在診斷時或診斷後3個月內未發現病灶肺外組織侵犯。PPL非常罕見，約占NHL的1%以下。大多數研究表明，MALT-PPL預後相對較好，5年生存率＞80%，中位生存期＞10年。伴發胃腸道MALT淋巴瘤的患者，與伴發其他部位MALT淋巴瘤的MALT-PPL的患者相比，中位生存時間相近，但無疾病進展時間較長。
對MALT-PPL患者進行長期隨訪甚為重要，因為手術切除肺部病灶後，晚期可發生切除部位或肺外複發。對MALT-PPL的治療目前尚未達成共識，現可供選擇的治療方案有手術根除、化療、放療，但由於缺乏比較研究，尚未對這些療法的療效的進行單獨評估，有一些學者甚至建議對MALT-PPL進行密切隨訪，而暫不給予治療。盡管如此，目前對於局灶分布的MALT- PPL，通常傾向於手術切除。對於兩側肺部受累或存在肺外侵犯，或病變複發及進展的患者，可采用化療方法，很少采用放療。
MALT淋巴瘤一旦發生，很可能播散到其他部位，如胃MALT淋巴瘤會播散到小腸、唾液腺和肺，25%～35%的MALT-PPL病例合並存在其他部位黏膜的淋巴瘤。對於本病例，是相伴的兩種黏膜相關淋巴瘤（胃MALT和肺MALT），或是胃MALT播散至肺，還是肺MALT播散至胃?三種情況皆有可能。
病例首發症狀為上腹痛，2003年1月胃角活檢病理為胃MALT（圖13），經抗Hp治療後病灶有縮小，但短期緩解後病灶進展，2003年3月再次活檢病理為胃MALT及胃DLBCL同時存在（即胃MALT淋巴瘤轉化的胃DLBCL，圖14）。經生物化療（利妥昔單抗+化療）胃淋巴瘤治愈，而肺MALT惰性發展。在生物化療期間出現HBV感染，可能與利妥昔單抗治療後HBsAb滴度下降而不能有效對抗HBV相關，提醒我們對於未合並HBV感染的NHL患者在應用R-CHOP方案治療時要注意監測乙肝兩對半，必要時應用乙肝疫苗加強接種以防利妥昔單抗治療後HBV激活。對於肺MALT（圖15），下一步治療可按照濾泡性淋巴瘤的治療原則進行。
