病曆簡介

　　患者，女，26歲，因皮膚、鞏膜黃染伴尿黃、食欲減退、乏力20天，發熱2周於2008年9月17日入院。 入院前20天患者發現尿色加深如茶色，後出現皮膚、鞏膜黃染，伴厭油、食欲減退、疲倦乏力。 入院前13天出現發熱，最高體溫39℃～40℃，下午或晚間體溫開始上升，經對症治療後體溫可恢複正常，伴有畏寒，無寒戰，伴輕咳。　

　　當地查丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為813 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為1027 U/L， 總膽紅素（TB）為220 μmol/L，直接膽紅素（DB）為167.6μmol/L。將其轉入傳染病醫院，給予保肝、降酶、退黃及支持治療，予“吲哚美辛栓劑”肛塞降溫，並給予呱拉西林鈉/舒巴坦抗感染治療3天，患者仍發熱。患者自行應用退熱藥“新癀片”1盒（3天），後出現周身皮疹伴瘙癢，停用。停藥後患者仍發熱，仍有食欲減退、疲倦乏力，尿黃、皮膚鞏膜黃染。　

既往史

　　1年半前患者開始對花粉過敏，反複出現周身蕁麻疹。2008年4月曾口服“膚癢顆粒、依匹斯汀”1個月，皮疹消退且無其他特殊表現。患者本次發病前曾因再次出現蕁麻疹口服上述藥物2天，停藥2天後開始不適症狀。　

入院查體　

　　神誌清楚，精神尚好，營養欠佳，皮膚、鞏膜重度黃染，周身可見較密集、大小均等紅色充血性斑丘疹，疹間皮膚正常。頸部可觸及3～4個黃豆大小淋巴結，活動良好，無融合，有觸痛。結膜稍蒼白，頸無抵抗。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝髒肋下2 cm，劍下4 cm，質中，有觸痛，脾髒肋下5.0 cm，質中，無觸痛，肝區叩痛陽性，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。　

相關檢查

　　患者入院後給予保肝、降酶、退黃及對症支持治療，並完善檢查。　

　　血常規：WBC 2.92×109/L，N% 70.9%，L% 20.5%，紅細胞（RBC）3.22×1012/L, 血紅蛋白（HGB） 78.2 g/L, 血小板（PLT） 93.4×109/L。　

　　肝功能：ALT 84 U/L,AST 102 U/L,總蛋白（TP） 51.7 g/L,白蛋白（ALB） 29.9 g/L,堿性磷酸酶（ALP） 213 U/L,γ穀氨酰轉移酶（GGT） 123 U/L,TB 172.8 μmol/L，DB 122.9μmol/L，肌酸激酶（CK）12 U/L,乳酸脫氫酶（LDH） 582 U/L。　

　　甲狀腺功能未見異常；C反應蛋白15.6 mg/L；血沉11mm/h。　

　　傷寒、副傷寒抗原檢查兩次均陰性；抗嗜肺軍團菌抗體各型均陰性；中段尿細菌培養、痰普通細菌培養、需厭氧菌血培養兩次均陰性；肺炎支原體抗體兩次均陰性；胸片未見異常；結核杆菌抗體陰性；結核分枝杆菌PCR擴增陰性；結核菌素試驗陰性；外周血找瘧原蟲陰性。超聲心動圖：心內結構及血流未見異常。　

　　血清蛋白電泳未見明顯異常；抗體過篩：抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體均陰性，抗胃壁細胞抗體1：40；狼瘡相關抗體陰性；幹燥綜合征相關抗體均陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體（靶抗原PR3和MPO）、抗心磷脂抗體、抗雙鏈DNA抗體均為陰性。　

　　腹部B超：肝右葉最大斜徑16.7 cm，門靜脈主幹內徑1.0 cm，脾髒16.2×7.1 cm，肋下6.0 cm，脾靜脈主幹0.9 cm；彌漫性肝損害伴腫大，脾大，脾靜脈擴張。　

　　2009年9月18日行骨穿骨髓細胞學檢查（取材部位為髂後上棘），髓象：①取材、塗片、染色可；②骨髓增生Ⅲ～Ⅳ級，粒係占59%，紅係占29%，粒紅比值2：1；③粒係，原粒以下可見，中幼粒細胞比值增高，漿內可見中毒顆粒；④紅係，早紅以下可見，中幼紅比值高，成熟紅細胞形態大小不等，部分中心淺染區擴大；⑤淋巴細胞形態、比例正常；⑥閱全片見巨核細胞24個，其中顆粒巨20個，裸巨4個，血小板散在小簇可見；⑦未見血液寄生蟲及異常細胞；⑧組化鐵染色，外鐵（-），內鐵（-）68%，（+）28%，（++）4%。血象：①白細胞偏少，分類粒係漿內可見中毒顆粒；②成熟紅細胞大小不一，部分中心淺染區擴大；③血小板散在可見。需厭氧菌骨髓培養均為陰性。　

　　抗HEV-IgG兩次均為陰性；抗EBV-IgM陰性；抗CMV-IgM陰性。　

　　2008年9月19日肝活檢結果顯示，肝竇內可見多腺泡壞死及橋接壞死，壞死帶已有早期塌陷，有的肝竇內仍可見紅細胞，存留肝細胞多明顯腫脹，少數胞漿內含膽色素顆粒，時見凋亡小體，此外可見再生的多核肝細胞，彙管區輕度擴大，炎症輕，細膽管增生不明顯。病理診斷：重度小葉性肝炎，早期修複，考慮藥物性肝損傷。　

診治過程一

　　入院第1周患者仍發熱，最高體溫波動於38℃～39℃（圖1），於2008年9月22日開始應用頭孢他啶抗感染治療。

　　入院第2周體溫恢複正常（圖2）。在應用抗感染藥物的過程中患者於2008年10月2日再次出現畏寒、高熱，體溫最高41℃（見圖3），下午或晚上體溫最高，對症治療後可降至正常。　

　　體溫下降後患者精神狀態尚好，再予需厭氧菌血培養檢查2次均陰性；咽拭子找真菌陰性；大便、尿找真菌、真菌培養均陰性；經外周置入的中心靜脈導管（PICC）管端細菌培養、找真菌均陰性；複查中段尿細菌培養陰性。　

尋找發熱原因

　　本例患者主要表現為發熱、頸部淋巴結腫大和肝功能異常，有厭油、食欲減退、疲倦乏力及尿黃、皮膚鞏膜黃染等肝功能損傷的症狀體征，首先分析發熱原因。　

　　1.感染性發熱　

　　肺炎 患者發熱時伴有輕咳症狀，無明顯咳痰、胸痛、胸悶、憋氣等不適，雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音。外院及入院後檢查：肺炎衣原體抗體、支原體抗體、抗嗜肺軍團菌抗體各型均陰性，胸片未見異常，痰普通細菌培養檢查兩次均陰性。患者入院第3周再次出現畏寒、高熱時複查胸片仍未見異常，咽拭子找真菌陰性，考慮由肺部細菌、真菌、肺炎衣原體、支原體、嗜肺軍團菌感染導致患者發熱的可能不大。　

　　膿毒症 患者雖畏寒、高熱，但精神狀態尚佳，無明顯感染中毒症狀，血常規示WBC未升高，反而降低，中性粒細胞百分比也未升高，多次需厭氧菌血培養、骨髓培養均為陰性，大便、尿找真菌，真菌培養均為陰性。考慮感染所致患者發熱的可能性不大。　

　　結核 患者既往無肺結核及其他部位結核病史，且本次入院胸片檢查未見異常，血沉不快，結核杆菌抗體陰性，結核分枝杆菌PCR擴增陰性，結核菌素試驗陰性，考慮由結核杆菌感染導致患者發熱的可能性不大。　

　　感染性心內膜炎 患者既往無心瓣膜病病史，亦無感染性心內膜炎的其他危險因素，未聞及心音改變及病理性雜音，皮膚黏膜未見淤點、淤斑，超聲心動圖示心內結構及血流未見異常，考慮急性或亞急性感染性心內膜炎導致患者發熱的可能性不大。　

　　急性傳染病 患者無傳染病接觸史，院內外檢查顯示，傷寒、副傷寒、麻疹、布氏杆菌感染等急性傳染病導致患者發熱的可能性不大。　

　　瘧疾 患者無瘧疾疫區停留史，且發病時間為我國北方9月下旬，無明顯的寒戰、高熱、大汗等瘧疾典型表現，肝功能示總膽紅素最高達348.8 μmol/L，不支持溶血引起的黃疸，外周血找瘧原蟲陰性，考慮瘧疾導致患者發熱的可能不大。　

　　2.非感染性發熱　

　　血液係統疾病 本例患者經骨髓細胞學檢查、淋巴結組織活檢及肝活檢證實，由急性白血病、惡性組織細胞增生症及淋巴瘤導致發熱的可能不大。　

　　結締組織病 患者既往無結締組織病病史，相關檢查中血清蛋白電泳、抗體過篩、狼瘡五項、幹燥三項、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、抗雙鏈DNA抗體等免疫學方麵的檢查未見明顯異常，考慮結締組織病導致患者發熱的可能不大。

尋找黃疸原因

　　1. 溶血性黃疸

　　患者無腰痛、醬油色小便等溶血表現，再次出現高熱時血紅蛋白水平未見波動，且患者總膽紅素最高達348.8 μmol/L，不支持溶血引起的黃疸。

　　2.膽汁淤積性黃疸

　　患者無大便顏色灰白，肝功能以ALT、AST、膽紅素升高為主，ALP、GGT輕度升高，腹部B超未見肝內外膽管梗阻，膽汁淤積性黃疸的可能性不大。

　　3.肝細胞性黃疸

　　患者有明顯厭油、食欲減退、疲倦乏力、尿黃、皮膚鞏膜黃染等肝功能損傷的症狀、體征，化驗檢查提示肝功能損傷明顯，膽紅素大幅升高，考慮肝細胞性黃疸的可能性較大。患者肝髒損傷的原因考慮如下。

　　急慢性病毒性肝炎 患者既往無慢性病毒性肝炎病史，且本次發病院內外查甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均為陰性，不支持急慢性病毒性肝炎導致的肝髒損傷。

　　酒精性肝病 患者無長期大量飲酒史及近期大量飲酒史，酒精性肝病的可能不大。

　　自身免疫性肝病 患者既往無自身免疫性肝病病史，免疫學相關檢查指標未見異常，自身免疫性肝病的可能不大。

　　遺傳代謝性肝病 患者無遺傳代謝性肝病家族史，肝活檢亦除外遺傳代謝性肝病。

　　藥物性肝損傷 患者本次發病前曾自行服用“膚癢顆粒、依匹斯汀”，服藥後第4天出現厭油、食欲減退、疲倦乏力、尿黃、皮膚鞏膜黃染等肝功能損傷症狀，周身可見斑丘疹，考慮有藥物性肝損傷的可能，最後肝活檢證實為藥物性肝損傷。

診治過程二

　　患者頸部淋巴結腫大較入院時更為明顯，仍有壓痛。為明確診斷，2008年10月7日對其進行頸部淋巴結活檢。

　　病理回報：淋巴組織增生活躍，可見濾泡結構，部分區域結構不清，可見片狀增生的單核樣組織細胞及大片狀壞死，壞死組織中可見多量核碎片。

　　免疫組化染色結果顯示：CD3大部分淋巴細胞（+），CD20部分淋巴細胞（+），增生單核組織細胞CD68和溶菌酶（+），Ki-67[30%（+）]，EB病毒潛伏膜蛋白1(-)。

　　患者病理結果符合組織壞死性淋巴結炎（圖4、5）診斷。

　　2008年10月5日患者夜間體溫達到41℃，在繼續應用抗感染藥物的同時，臨時給予地塞米鬆5 mg靜推，對症處理後體溫恢複正常。

　　自2008年10月6日後體溫一直正常（圖6）。經保肝治療後患者肝功能明顯好轉，出院前複查ALT 29 U/L，AST 62 U/L，TP 61.1 g/L，ALB 35.7 g/L，ALP 118 U/L,GGT 72 U/L,TB 58.8 μmol/L，DB 38.2μmol/L，2010年4月底電話隨訪，患者未出現疾病複發。

什麼是組織細胞壞死性淋巴結炎

　　組織細胞壞死性淋巴結炎(HNL)又稱壞死性淋巴結炎，是由菊池（Kikuchi）和藤元（Fujimoto）等於1972年在日本最先報道，又稱菊池病。該病在日本發病率較高，約占頸部淋巴結活檢的10%，歐洲和我國於20世紀80年代初始有報道。由於HNL臨床症狀無特異性，病理形態也可不典型，易與惡性淋巴瘤、淋巴結結核、貓抓病等疾病混淆。

　　臨床特點

　　HNL好發於青年女性及兒童，男女比例約為1:4；多數有發熱，體溫多在38℃～39℃之間，部分可持續高熱達40℃以上，熱程2～6周，也可數月以上，呈稽留熱、弛張熱或不規則熱，熱程長但患者精神狀態尚佳，常伴有上呼吸道感染症狀。

　　局部痛性非化膿性淋巴結腫大，以頸部多見，耳前、腋下及腹股溝處等淺表淋巴結及腸係膜淋巴結也可受累，少數可出現全身淋巴結腫大，淋巴結為1～3 cm左右，無粘連、融合，可活動，常有壓痛，熱退後縮小或消失，再發熱時又腫大。

　　約30%的患者皮膚受累，皮疹為多形性，可表現為丘疹、斑丘疹、多形性紅斑、硬結性紅斑，甚至出現係統性紅斑狼瘡的皮膚表現。少數可出現肝脾腫大、肝功能受損，ALT、AST、LDH增高。外周血白細胞計數及中性粒細胞計數下降，可伴有貧血和血小板減少，多為小細胞低色素貧血。骨髓象增生良好，骨髓粒、紅、巨核係均以增生活躍為主。血沉不快。

　　病理特征

　　本病最終依靠淋巴結活檢確診。病理特征如下。

　　①病變主要位於副皮質區或皮質區，淋巴結結構未被完全破壞；②散在或大片碎屑樣凝固性壞死，壞死灶周圍組織細胞反應性增生，形態多樣（包括新月形細胞、多形性組織細胞、免疫母細胞、漿細胞樣單核細胞、小淋巴細胞等）並有明顯吞噬現象和淋巴細胞母細胞化現象；③無中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤；④病灶周圍豐富的小淋巴細胞及散在的組織細胞、免疫母細胞共同形成“星空”現象；⑤有的淋巴結內可見到壞死灶被肉芽組織取代的修複現象；⑥細胞外可見豐富的凋亡小體；⑦免疫組化顯示小灶性或簇狀CD68或MPO陽性細胞。

　　治療及預後

　　HNL是一種自限性疾病，一般1～2個月可自行緩解。臨床以對症治療為主，抗生素治療無效，糖皮質激素是最有效的治療藥物，可迅速緩解症狀、縮短病程，絕大多數患者對激素治療敏感，發熱症狀在短期內緩解和消失，淋巴結逐漸縮小。本病複發率低，預後良好。

　　■小結

　　患者為青年女性，畏寒、發熱，體溫較高，但精神狀態尚佳，無明顯感染中毒症狀，有頸部痛性非化膿性淋巴結腫大，肝脾腫大且有皮疹，ALT、AST、LDH升高，外周血WBC及中性粒細胞計數減少，多次血和骨髓培養均陰性，結核菌素試驗陰性，抗生素治療無效、糖皮質激素療效好，考慮組織細胞壞死性淋巴結炎可能大，最後經淋巴結病理活檢確診。筆者認為，患者出現肝、脾腫大，ALT、AST、LDH升高，可能部分與組織細胞壞死性淋巴結炎有關，患者本次發病可能與蕁麻疹發病及應用藥物有關。[0540501]

　　(北京大學人民醫院肝病科 北京大學肝病研究所 宋廣軍 房繼蓮 馬慧 李曉波 封波 饒慧瑛 王豪 魏來 病理科 孫昆昆)