患者，男性，59歲，確診右側肝管上皮細胞癌，於2003年10月1日在上海市某三級甲等醫院接受腫物切除術。術後留置引流導管，術中及術後2日使用呱拉西林預防感染。術後第4天患者體溫開始升高，達38.3℃，白細胞計數30×109/L，改用頭孢呱酮/舒巴坦，用藥後3天體溫呈下降趨勢，每日最低體溫達37.3℃，最高不超過38℃。但在治療後第5天，即術後第9天患者體溫升高至39℃，每日最低體溫≥38℃。院內外多次會診意見為，該患者存在革蘭陰性菌感染。患者接受亞胺培南/西司他丁治療後的當天體溫升至39.5℃，次日仍維持高溫，遂停用亞胺培南/西司他丁，次日患者體溫降至38.8℃。
對發熱患者的會診過程
筆者與一位抗生素臨床研究專家應邀參加該患者的會診。會診目的為明確患者感染是否得到有效控製？目前的發熱是感染所致還是其他原因所為？抗生素治療方案應如何修改，停用還是繼續采用抗感染治療？
診斷 抗生素相關藥熱。
在閱讀病史、體檢並與病人交流後，筆者掌握了以下信息：① 患者術後第5天開始出現高熱，當時外周血白細胞計數高達30×109/L,中性粒細胞約占90%，顯然是術後感染，但會診時患者白細胞計數在正常範圍內；② 患者術後膽汁引流物曾一度混濁，但是抗感染治療後引流液變得清亮並保持至今；③患者盡管持續高熱，但其目前的精神狀態和體力在逐步改善，可步行1小時以上，且食欲佳；④ 患者接受碳青黴烯類抗生素後體溫陡升，提示目前的發熱與藥物有一定關聯。
根據患者以上4點特征，筆者判斷其為抗生素相關藥熱。但另一位專家認為，患者感染未得到有效控製，須更改抗生素使用方案，故建議醫生用頭孢呱酮/舒巴坦治療，以及抗革蘭陽性菌藥物和抗真菌藥物治療。
針對如此截然不同的會診意見，院方采取“穩妥”的處理方式，采納了修改抗生素治療方案的意見。治療3天後，體溫仍未下降，且呈上升趨勢。於是院方重新考慮抗生素相關藥熱診斷，並停止使用所有抗生素。患者在停藥後當天體溫開始下降，第3天體溫完全恢複正常。
對抗生素相關藥熱的認識
抗生素相關藥熱的發生機製尚未完全闡明。目前普遍認為，抗生素相關藥熱與變態反應相關。大多數臨床常用的抗菌藥物為微生物分泌的有機物質，屬於半抗原，藥物本身無免疫原性，一旦與體內載體物質（如白蛋白、變性脫氧核糖核酸或細菌代謝產物）結合，易形成“載體-半抗原”複合物，此複合物則具備抗原性，可激發機體免疫係統產生針對自身成分的免疫應答。
與抗菌藥物所致藥熱相關的變態反應以Ⅲ型（免疫複合物型）多見，也可能為Ⅱ型或Ⅳ型變態反應。臨床藥理學研究結果支持抗生素相關藥熱屬變態反應的依據為：① 抗生素相關藥熱與抗生素藥理特性無關，可表現為速發型或遲發型變態反應；② 抗生素相關藥熱發生率與抗生素用量無線性關聯；③ 患者在停藥後的較短時間內體溫恢複正常；④某種抗生素僅使少數患者產生藥熱，可能與患者特異性體質有關；⑤ 抗生素相關藥熱常與皮疹同時出現。研究表明，多數抗菌藥物可致藥熱，其中常見抗菌藥物包括青黴素、半合成青黴素、大多數頭孢菌素、鏈黴素、氯黴素、萬古黴素、利福黴素、兩性黴素等。
抗生素相關藥熱的處理
對於感染已控製的單純性抗生素相關藥熱，醫生須停用所有抗菌藥物，無須其他特殊處理。患者通常在停藥後3天內體溫完全恢複正常。如前所述，停用抗生素有兩個前提：① 有足夠的證據表明感染已被有效控製；② 不能用其他原因來解釋當前的發熱。關鍵在於必須對“藥熱”作出準確判斷。
對感染未控製的抗生素相關藥熱的處理比較複雜。當局部或全身性感染尚未得到有效控製時，患者所表現的發熱即使可能因抗菌藥物所致，臨床醫生通常也不會想到抗生素相關藥熱，隻有在患者體溫升高程度與感染程度不吻合時才會引起醫生的警覺。
處理此類特殊情況並無固定模式和方案。目前普遍主張應首先停用所有正在使用的抗菌藥物，嚴密觀察數天後再考慮是否重新選擇抗菌藥物。值得注意的是，由於一些不同類型抗菌藥物的分子結構具有相同或相似的基團，故臨床上類似於交叉過敏的“抗菌藥物交叉致熱”現象頗為多見。在頻繁更換抗生素卻不能有效控製“感染”（發熱）時，臨床醫生應考慮到上述因素的存在。
本例患者在接受亞胺培南/西司他丁治療後體溫異常升高，這成為判斷抗生素相關藥物熱的重要線索。臨床醫生在處理抗生素相關藥熱時應注意以下4點：① 更換導致藥熱可能性較小的抗菌藥物（如合成或半合成抗菌藥物）；② 換用不同類型的抗菌藥物（如以氨基糖苷類取代頭孢類抗菌藥物）；③ 簡化其他治療措施；④ 合並使用小劑量糖皮質激素。
小 結
本文提供的病例在臨床上並不罕見，是典型的抗生素相關藥熱，判斷依據也非常充分。筆者會診意見未能在第一時間被采納是因為其他人員對抗生素相關藥熱缺乏足夠的認識。
對於抗生素相關藥熱，許多臨床醫生最初多不會主動考慮，主要原因是不願意相信抗生素相關藥熱的診斷，更多地把發熱理解為感染未能被有效控製，從而不斷更改抗生素治療方案，等到“一熱再熱”時才敢於嚐試停藥。
我們對感染科住院期間發熱患者的調查顯示，對於因細菌感染而使用抗生素超過1周的患者，其在住院期間發生抗生素相關藥熱的比例高達15%。臨床醫生應對此予以足夠的警覺，以免錯誤治療和非主觀性地濫用抗生素。
