【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：近年來，免疫檢查點抑製劑(ICIs)為腫瘤治療帶來了革命性進展，但並非所有患者都能從ICIs治療中獲益。尋找能夠預測治療反應的生物標誌物凸顯了其重要性，腫瘤突變負荷(TMB)作為預測ICIs反應的一個重要指標，已經在多個研究中得到驗證。PD-1抑製劑尼伏魯單抗(Nivolumab)以其在多種實體瘤中的顯著療效而備受關注。然而，對於攜帶DNA損傷修複(DDR)基因突變的患者，其治療響應的預測標誌物尚不明確。
2024年3月，Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表了題為"Phase II study of nivolumab in patients with genetic alterations in DNA damage repair and response who progressed after standard treatment for metastatic solid cancers (KM-06)"，旨在探索尼伏魯單抗在DDR基因突變的晚期實體瘤患者中的療效和安全性，以及TMB作為預測標誌物的潛力。
研究設計
本項研究是一項多中心、單臂、II期臨床試驗，編號為KM-06，評估尼伏魯單抗在攜帶DNA損傷修複(DDR)基因突變的晚期實體瘤患者中的治療潛力。研究的入組標準包括年齡20歲以上，經組織學或細胞學確診的晚期實體瘤患者，且對至少一種化療方案產生耐藥性。關鍵的入組條件是腫瘤細胞通過下一代測序(NGS)證實存在DDR通路的異常。
研究篩選期間，從患者體內獲取腫瘤組織或血液樣本，基於NGS的目標測序和K-MASTER韓國實體瘤基因組，進行探索性的生物標誌物分析。對於無法獲取腫瘤組織的病人，收集10毫升全血，利用循環腫瘤DNA(ctDNA)進行AXEN癌症小組分析。
研究中，患者接受尼伏魯單抗(3 mg/kg)靜脈注射，每兩周一次，直至疾病進展、不可接受的毒性、患者拒絕或持續兩年的治療期。不允許劑量調整，但允許在臨床重大事件的情況下，研究者自行決定最多延遲四周的劑量。使用RECIST V.1.1標準，每六周通過CT或其他成像方式進行反應評估。治療結束後，患者每三個月進行一次隨訪，關注疾病狀態、治療和生存情況。
在安全性評估方麵，每次治療周期結束後，根據美國國家癌症研究所常見不良事件術語標準(NCI CTCAE)V.4.03對不良事件進行評估。
此外，研究還采用了流式細胞術(FACS)分析、全轉錄組測序、微衛星不穩定性(MSI)狀態評估以及多變量模型分析等方法，以預測對尼伏魯單抗治療的臨床反應，並探索分子和臨床特征。樣本量的計算基於Simon兩階段最優設計，目標反應率為25%，若反應率≤10%則視為失敗，允許在研究早期終止無效治療。在5%的雙側I型錯誤率和0.8的功效下，計劃進行兩步研究。如果在前18名患者中有至少兩名出現腫瘤反應，則研究進入第二階段，增加25名患者。總共需要43名患者，考慮到10%的退出率，計劃招募48名患者。
研究的主要終點是評估通過RECIST V.1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)，ORR定義為完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的患者比例。次要終點包括通過免疫相關RECIST(irRECIST)評估的ORR、疾病控製率、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、毒性概況和探索性生物標誌物分析。
研究結果
患者特征與基線數據
在2019年6月至2021年1月期間，共有48名患者參與了本研究。這些患者的中位年齡為61歲，其中58.3%為男性。結直腸癌是最常見的癌症類型，占41.7%，其次是前列腺癌和膽道癌，各占8.3%。大多數患者(66.6%)在入組前至少接受了兩線化療。
治療反應
在45名至少完成一次反應評估的患者中，8名達到部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)為17.8%，無患者完全緩解(CR);疾病控製率(DCR)為60.0%。按免疫相關RECIST(irRECIST)標準，ORR和DCR分別為13.3%和42.2%。中位無進展生存期(mPFS)2.9個月。
生存數據
在中位8.3個月的隨訪期間，觀察到16例患者死亡，中位總生存期(OS)為7.8個月。值得注意的是，有4名患者繼續接受尼伏魯單抗治療超過2年。
安全性分析
91.7%的患者經曆了治療相關不良事件(TRAEs)，其中8.3%的患者為3級及以上的嚴重不良事件。常見的不良事件包括瘙癢、AST或ALT水平升高、皮疹、甲狀腺功能減退和疲勞。嚴重的不良事件包括AST或ALT水平顯著升高、堿性磷酸酶或γ-穀氨酰轉移酶水平升高和急性腎損傷。
生物標誌物分析
通過目標基因測序，研究者發現高TMB(>12 mut/Mb)與尼伏魯單抗反應有顯著差異。高TMB患者的中位OS和PFS分別為44.03個月和3.43個月，明顯長於低TMB患者的7.93個月和1.8個月。此外，高TMB患者的腫瘤體積減少也更為顯著。
RNA測序分析
對33名參與者(包括應答者和非應答者)的腫瘤樣本進行的RNA測序分析顯示，應答者組在白細胞介素信號通路和ERBB2/3通路中表現出增加的激活，而非應答者組則在上皮-間充質轉換和EZH2靶標通路中表現出顯著激活。
流式細胞術分析
通過流式細胞術對32名參與者的外周血單核細胞(PBMCs)進行分析顯示，應答者在治療早期階段PD-1−/Ki67+CD8 T細胞的增加更為顯著。
總結討論
本研究的結論是，尼伏魯單抗在攜帶DDR基因突變的實體瘤患者中表現出適度的療效和可控的毒性。通過臨床靶向測序確定的高TMB(>12 mut/Mb)和MSI評分是尼伏魯單抗反應的重要預測指標。研究結果強調了在實體瘤中，特別是在DDR基因突變的患者群體中，進一步研究TMB作為免疫治療反應預測生物標誌物的重要性。同時，研究也指出了PD-L1表達和TMB作為預測生物標誌物在臨床實踐中的局限性，並呼籲開發更為精準的預測工具。
參考文獻：
Desai J, Alonso G, Kim SH, et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial[J].Nat Med. 2024;30(1):271-278. doi:10.1038/s41591-023-02696-8
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編輯：且行
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