【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文深入探討了子宮頸癌中組織駐留記憶T細胞的異質性，並揭示了這些細胞亞群在疾病進展和免疫反應中的潛在作用，不僅填補了該領域的知識空白，還為開發新的免疫治療策略提供了寶貴的靶點。
子宮頸癌作為全球女性惡性腫瘤的第四大殺手，其治療和預後的改善一直是醫學研究的重點之一。盡管手術、放療和化療等傳統治療方法不斷進步，但如何克服治療抵抗性，以及預防治療後的複發和轉移仍是尚未突破的瓶頸。近年來，免疫療法的興起為腫瘤治療帶來了新的希望，尤其是針對T細胞的免疫檢查點抑製劑(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)治療。然而，組織駐留記憶T細胞(Tissue-Resident Memory T cells, TRMs)在子宮頸癌中的異質性和作用尚不清晰，成為該領域亟待解決的問題。
2024年7月，北京大學第一醫院放射腫瘤科劉超教授團隊，聯合山東第一醫科大學山東省腫瘤醫院腫瘤研究所嶽金波教授團隊共同在NPJ Precision Oncology雜誌發表了一篇題為“子宮頸癌中組織駐留記憶T細胞的細胞異質性及其關鍵亞群”的研究，通過單細胞RNA測序技術，係統分析了子宮頸癌組織中TRMs的異質性及其功能特征，為深入理解子宮頸癌中的免疫微環境提供了新的視角，也為開發基於TRMs的免疫治療策略提供了新的靶點和思路。
研究方法
本研究是一項基於單細胞RNA測序技術的原創研究，旨在揭示子宮頸癌組織中TRMs的細胞異質性及其與腫瘤免疫反應的關係。研究納入了11個子宮頸癌組織樣本和5個正常宮頸組織樣本，共計12 945個TRMs和25 627個非TRMs的單細胞數據。通過比較TRMs與非TRMs的基因表達差異，研究評估了TRMs在腫瘤微環境中的活性、細胞毒性和免疫檢查點分子的表達水平。主要評價指標包括免疫活性相關基因的表達水平、TRMs在腫瘤組織中的浸潤程度，以及與患者總生存期和無進展生存期的相關性。
研究結果
TRMs的免疫活性與腫瘤微環境
通過單細胞RNA測序技術，研究人員深入分析了子宮頸癌組織中TRMs的細胞異質性，結果顯示，與非TRMs相比，TRMs在腫瘤微環境中表現出更高的免疫活性。其中，TRMs在腫瘤組織中的浸潤程度顯著高於正常宮頸組織(P =0.005 3)，這表明TRMs在子宮頸癌的發生發展中可能發揮重要作用。
此外，TRMs表達更高水平的組織駐留相關基因(如TGFB1和ITGB7)、細胞毒性基因(如GZMB和PRF1)以及趨化因子基因(如CXCL13和CCL5)，這些基因與T細胞的組織駐留、細胞毒性和免疫應答密切相關(見圖2)。
TRMs亞群的分子特征與功能
通過單細胞RNA測序(scRNA-seq)方法，研究人員鑒定出六個CD8+ TRM亞群和一個CD4+ TRM亞群，進一步揭示了TRMs的分子異質性。其中，CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs在腫瘤微環境中具有顯著不同的豐度和分子特征。CXCL13+ CD8+ TRMs在腫瘤組織中的豐度顯著高於正常組織(P =0.002 2)，而PLAC8+ CD8+ TRMs在腫瘤組織中的豐度則顯著低於正常組織(P =0.000 92)。CXCL13+ CD8+ TRMs同時表達細胞毒性分子(如GZMB和PRF1)和抑製性分子(如LAG3、TIGIT、PDCD1、HAVCR2和CTLA4)，顯示出其在抗腫瘤免疫反應中的複雜作用。相反，PLAC8+ CD8+ TRMs則主要表達細胞毒性分子，顯示出高度的細胞毒性特征。
TRMs與患者預後的相關性
研究還發現，CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs的標誌性基因集得分與接受放療的子宮頸癌患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)正相關。具體數值顯示，CXCL13+ CD8+ TRMs的基因集得分高的患者，其OS和PFS顯著優於得分低的患者(P值分別為0.029和0.01)。這一發現表明，這些TRMs亞群可能作為新的預後標誌物，有助於預測患者的臨床結局。
TRMs與上皮細胞的相互作用
此外，研究團隊還探索了TRMs與腫瘤微環境中上皮細胞的相互作用。通過CellChat分析，發現上皮細胞與CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs之間的相互作用在腫瘤組織中更為活躍。特別是，HLA-E與NKG2A的相互作用在CXCL13+ CD8+ TRMs中更為顯著，這可能與T細胞的抑製和腫瘤生長的促進有關。這一發現為理解TRMs在腫瘤微環境中的複雜作用提供了新的視角。
總結
本研究深入剖析了子宮頸癌中TRMs的異質性，並揭示了特定TRMs亞群與患者預後的直接聯係。這一發現不僅豐富了我們對腫瘤免疫微環境的理解，也為未來的免疫治療提供了新的靶點。特別是，TRMs的細胞毒性和免疫檢查點分子的表達特征，為免疫檢查點抑製劑治療的個性化應用提供了可能。此外，本研究還強調了TRMs在病毒防禦中的作用，為HPV相關腫瘤的治療提供了新的思考角度。隨著免疫療法的不斷發展，深入理解腫瘤免疫微環境中的細胞異質性，將有助於開發更為精準有效的治療策略，以期改善患者的臨床獲益。
參考文獻
WANG F, YUE S, HUANG Q, et al. Cellular heterogeneity and key subsets of tissue-resident memory T cells in cervical cancer[J]. NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1): 145. DOI: 10.1038/s41698-024-00637-3.
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編輯：連翹
二審：石頭
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排版：半夏
