【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：免疫檢查點抑製劑(ICB)，如抗PD-1/PD-L1，已成為多種腫瘤部位的標準治療手段。其益處主要歸功於一小部分經曆持久腫瘤反應的患者：總體上，大約有15%至60%的患者對基於免疫療法有反應，取決於腫瘤類型、腫瘤突變負荷特征(例如，DNA錯配修複缺陷/MSI-H以及PD-L1表達水平。而在未經選擇的腫瘤亞型中，例如在晚期結直腸癌(CRC)中，評估ICB的研究結果相對較差。
放射治療可以增強免疫抗癌反應。立體定向體放射治療(SBRT)可以精準地靶向腫瘤病灶，減少對鄰近器官包括淋巴結的附帶損傷，同時誘導免疫原性細胞死亡，促進來自垂死腫瘤細胞的抗原的T細胞介導的免疫反應。電離輻射還增強了MHC-I分子的表達，有利於抗原呈遞，並激活幹擾素(IFN)cGAS-STING DNA感應途徑，有助於放大針對腫瘤的適應性免疫反應。相反，放射治療也可能促進免疫抑製效應，包括淋巴細胞耗竭或放射引起的淋巴細胞減少症(RIL)等。RIL在所有腫瘤類型中都很常見，且通常在放療結束後持續數月，並已被證明直接影響生存結果。目前，如何使用放射治療來增強免疫療法的療效，同時限製放射引起的免疫抑製效應的最佳方法仍不清楚。
2024年1月，《Molecular Cancer》雜誌發表了題為《An international phase II trial and immune profiling of SBRT and Atezolizumab in advanced pretreated colorectal cancer》的研究，探索SBRT與PD-L1抑製劑Atezolizumab聯合治療在晚期預處理CRC患者中的安全性和有效性。
研究方法
該研究是一項國際多中心的單臂II期臨床試驗，旨在評估SBRT聯合Atezolizumab治療在晚期結直腸癌患者中的療效和安全性。研究納入了60名患者，每3周接受1200mg的Atezolizumab治療，直至疾病進展或出現不可管理的毒性。同時，患者從第二個周期開始接受SBRT治療，推薦劑量為45Gy，分3次給予，根據正常組織耐受性進行調整。
研究結果
療效評估：PFS與OS的關鍵指標
在這項國際多中心的II期臨床試驗中，研究者們對60名晚期預處理的結直腸癌(CRC)患者進行了深入的療效評估。結果顯示，患者的中位無進展生存期(PFS)為1.4個月(95%CI: 1.2–2.6個月)，而中位總生存期(OS)達到了8.4個月(95%CI: 5.9–11.6個月)。值得注意的是，有5名患者(占總人數的9%)的PFS超過了一年，這在晚期CRC治療中是一個令人鼓舞的數據。
緩解率與“傑出響應者”
在所有接受治療的患者中，38名(64%)達到了病情穩定(SD)，3名患者(5%)實現了部分緩解(PR)，還有1名患者(2%)達到了完全緩解(CR)。特別地，5名患者的疾病控製時間超過一年，被定義為“elite Responders(傑出緩解者)”，其中位進展時間達到了19.2個月，這表明了聯合治療方案可能為部分患者帶來長期的生存益處。
安全性分析：毒性與耐受性
在安全性方麵，聯合治療顯示出良好的耐受性，沒有出現新的毒性信號。治療相關的3級毒性發生在3名(5%)患者中，沒有觀察到4級或5級毒性。這一發現證實了SBRT與Atezolizumab聯合治療在安全性上是可行的。
免疫分析：治療前後的免疫微環境變化
研究中的免疫分析揭示了SBRT可能通過促進免疫細胞向腫瘤部位的遷移，增強了腫瘤微環境中的免疫反應。通過多重免疫組化(IHC)和RNA測序(RNAseq)技術，研究者們發現，在響應患者中，基線腫瘤PD-L1和IRF1核表達水平更高，且與T細胞和B細胞向腫瘤遷移、遷移(MACF1)和腫瘤細胞殺傷(GZMB)相關的基因表達上調。這些發現為理解SBRT和ICB聯合治療的免疫調節作用提供了重要線索。
總結討論
該深入的免疫分析和對聯合治療方案的探索，不僅提供了SBRT與Atezolizumab聯合治療在晚期CRC患者中的初步療效數據，還通過免疫分析揭示了可能預測治療反應的生物標誌物。這些發現為未來個體化治療策略的製定提供了重要信息，尤其是在選擇最有可能從免疫放射治療組合中獲益的患者方麵。
參考文獻：
Levy A, Morel D, Texier M, et al. An international phase II trial and immune profiling of SBRT and atezolizumab in advanced pretreated colorectal cancer.Mol Cancer[J]. 2024;23(1):61. Published 2024 Mar 23.doi:10.1186/s12943-024-01970-8
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