【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：CRC標準一線治療包括基於氟尿嘧啶的化療聯合鉑類或伊立替康。在少數(3%-5%)dMMR/MSI-H的轉移性CRC患者中，ICIs治療反應良好，有高達65%的緩解率和超過16.5個月的mPFS。然而，大多數(>95%)轉移性CRC患者為pMMR/MSS，對ICIs無反應。對於這些患者，在一線和二線化療失敗後，治療選擇有限，且療效和耐受性較差。臨床上亟需開發新的治療策略以調節TME，增強pMMR/MSS轉移性CRC患者對ICI的響應。卡博替尼是一種多靶點TKI，具有免疫調節作用，能刺激抗腫瘤免疫反應。

2024年1月，《Nature Communications》雜誌發表了題為《Clinical and biomarker results from a phase II trial of combinedCabozantinibandDurvalumabin patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort》一文，CAMILLA是一項評估卡博替尼聯合Durvalumab在晚期胃腸道癌症中的Ⅰ/Ⅱ期試驗，已完成的Ⅰ期部分顯示了聯合用藥的可管理毒性和初步療效，Ⅱ期部分評估包括CRC在內的不同腫瘤類型的患者隊列。

研究方法

該研究是一項多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗，旨在評估卡博替尼(Cabozantinib)聯合杜瓦利單抗(Durvalumab)在化療耐藥的pMMR/MSS型轉移性結直腸癌患者中的療效和安全性。研究共納入29名患者，這些患者均接受了卡博替尼40mg每日一次和杜瓦利單抗1500mg每28天周期靜脈注射的治療方案。

研究結果

客觀緩解率的顯著提升

本次研究中，聯合使用卡博替尼和杜瓦利單抗能夠顯著提升患者的客觀緩解率(ORR)。研究數據顯示，ORR達到了27.6%，遠高於傳統治療方案在此類患者群體中的應答水平。具體而言，95%置信區間(CI)為12.73%-47.2%，這一結果不僅在統計學上具有顯著性，更在臨床上具有重要意義。

生存期的改善

進一步分析生存數據，我們發現患者的中位無進展生存期(PFS)達到了3.7個月，而中位總生存期(OS)為9.1個月。在4個月時，無進展生存率(PFS rate)為44.83%，這些數據表明，聯合治療方案能夠為患者帶來更為持久的生存獲益。

RAS野生型腫瘤患者的更佳反應

特別值得關注的是，對於攜帶RAS野生型腫瘤的患者，聯合治療方案展現出了更加卓越的療效。該亞組的ORR高達50%，中位PFS和OS分別延長至6.3個月和21.5個月，這表明RAS基因狀態可能是預測患者對聯合治療方案反應的重要生物標誌物。

安全性評估

在安全性方麵，39%的患者經曆了3級及以上的治療相關不良事件(TRAE)。盡管這一比例不容忽視，但考慮到患者群體的預後通常較差，這些結果仍然在可接受的範圍內。

空間轉錄組分析揭示治療應答機製

通過對腫瘤組織的探索性空間轉錄組分析，研究團隊發現了與治療反應相關的分子特征。響應者表現出血管內皮生長因子(VEGF)和MET信號通路的上調，細胞外基質(ECM)活性增強，以及預先存在的抗腫瘤免疫反應。這些發現不僅為理解聯合治療方案的作用機製提供了線索，也為未來個體化治療策略的製定奠定了基礎。

總結討論

相較於其他研究，本文的獨特價值在於其針對化療耐藥的pMMR/MSS型CRC患者這一特定群體，提供了一種新的治療策略。該研究不僅在療效上取得了突破，還在生物標誌物的探索上提供了新的見解，尤其是在RAS野生型腫瘤患者中的療效更為顯著。此外，通過空間轉錄組分析，研究揭示了響應者與非響應者在腫瘤微環境中的分子特征差異，為未來的個體化治療提供了潛在的生物標誌物。

參考文獻：

Saeed A, Park R, Pathak H, et al. Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort[J].Nat Commun. 2024;15(1):1533. Published 2024 Feb 20. doi:10.1038/s41467-024-45960-2

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編輯：且行

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏