【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：結直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)是全球範圍內發病率和死亡率均居高不下的惡性腫瘤之一。CRC腫瘤是一個複雜的異質性細胞係統，由突變的癌細胞、基質成纖維細胞和腫瘤微環境中的多種免疫細胞組成。早期局部階段的CRC可以通過手術治療，但一旦癌細胞發生轉移，輔助治療的耐藥性就變得普遍，迫切需要新的治療選擇。1988年的基礎觀察首次將CRC確定為APC、KRAS和TP53基因中逐漸積累的體細胞突變的疾病，而當代的測序工作進一步揭示了SMAD4、PIK3CA、TGFBR2和BRAF基因突變在CRC腫瘤中也經常出現。此外，家族性腺瘤性息肉病(FAP)的胚係APC基因突變使患者易於患上CRC，且CRC發生的突變對於其轉移和腫瘤的維持也尤為重要。因此，CRC傳統上被認為是一種由基因驅動的癌症，其中連續的腫瘤發生突變賦予上皮幹細胞相對於穩態上皮的優勢，導致侵襲性原發性腫瘤和轉移。
2024年3月，《Trends in Cancer》雜誌發表了題為《Plastic persisters: revival stem cells in colorectal cancer》的綜述文章，首次係統性地闡述了非遺傳可塑性在結直腸癌(CRC)發展中的核心作用。文章指出，腫瘤的表型可塑性(phenotypic plasticity)也是腫瘤適應環境壓力、發展轉移和產生治療抵抗性的關鍵。
研究方法
該研究是一項綜述研究，旨在整合當前關於結直腸癌中再生幹細胞(Revival colonic stem cells，revCSCs)的發現，並探討其在腫瘤發展和治療中的作用。研究通過搜集和分析現有的文獻資料，結合作者在腫瘤幹細胞領域的深入理解，對revCSCs的特性、功能及其在CRC治療中的意義進行了全麵的闡述。
內容概述
結直腸癌幹細胞的非遺傳可塑性
結直腸癌(CRC)中的幹細胞表現出顯著的非遺傳表型可塑性。這種可塑性被認為是腫瘤發展、轉移和治療抵抗的關鍵驅動因素。文章指出，revCSCs與常規的proCSCs(proliferative CSCs)相比，更傾向於生存而非快速增殖，這在腫瘤的起始和轉移中發揮了至關重要的作用。
RevCSCs在腫瘤形成和化療抵抗中的作用
作者強調了revCSCs在原發腫瘤形成中的關鍵角色，其通過YAP信號通路在化療壓力下存活並重新填充腫瘤。在CRC的四個共識分子亞型(CMSs)中，尤其是高度基質的CMS4亞型，revCSCs的豐富預示著更差的治療響應和預後。
化療誘導幹細胞的可塑性
研究揭示了化療藥物如5-氟尿嘧啶(5-FU)能夠誘導CRC細胞進入慢周期狀態，這種狀態與revCSCs的特征相符。低劑量化療不僅誘導YAP表達，還能在患者衍生的類器官(PDOs)中誘導完整的revCSC命運轉換，這一發現為理解化療抵抗提供了新的視角。
RevCSCs在轉移中的功能
文章進一步探討了revCSCs在CRC轉移中的作用，指出早期播散的腫瘤細胞利用revCSC程序在循環中生存並播種微轉移灶。這些細胞在轉移部位建立後，能夠從慢周期的revCSCs轉變為增殖性的proCSCs樣命運，形成大的轉移灶。
幹細胞可塑性與治療策略
作者討論了幹細胞可塑性對CRC治療策略的影響，提出了通過靶向YAP-TEAD途徑或通過激活PI3K信號通路來重新編程revCSCs，使其重新敏感化於化療的可能性。此外，revCSCs特有的抗原可能成為CAR-T細胞療法或ADC的理想靶點。
總結討論
綜述的討論部分強調了非遺傳因素在CRC中的重要性，並提出了未來研究的方向。盡管revCSCs在化療抗性和疾病複發中扮演著關鍵角色，但它們也為新的治療幹預提供了機會。例如，通過YAP-TEAD抑製劑可能使revCSCs重新敏感化於化療，或者通過激活PI3K信號通路使慢周期的癌細胞重新進入細胞周期，從而增加化療敏感性。此外，revCSCs特有的抗原可能成為CAR-T細胞療法或抗體藥物偶聯物(ADC)的理想靶點。
參考文獻：
Tape CJ. Plastic persisters: revival stem cells in colorectal cancer[J].Trends Cancer. 2024;10(3):185-195. doi:10.1016/j.trecan.2023.11.003
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編輯：且行
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
