【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：結直腸癌為全球範圍內發病率和死亡率居高不下的惡性腫瘤，近年來靶向治療和免疫治療取得了顯著進展，但患者對於現有治療的反應存在顯著個體差異，且原發耐藥和獲得性耐藥問題日益凸顯。表皮生長因子受體(EGFR)及其激活的下遊信號通路在結直腸癌的發展和進展中扮演著至關重要的角色。已經證明在不同分子水平上阻斷EGFR信號通路是治療轉移性結直腸癌患者的根本性治療策略。然而，分子靶向療法的療效不可避免地受到獲得性癌細胞抗藥性機製的限製。因此，在精準醫療時代，需要更深入地理解轉移性結直腸癌複雜的分子特征。改善患者篩選、提高針對EGFR通路的現有治療療效，以及開發新的聯合策略，是目前克服轉移性結直腸癌抗藥性的重要挑戰。

2024年4月，《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》雜誌發表了題為《Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer》一文，深入探討了表皮生長因子受體(EGFR)信號通路在結直腸癌發展中的關鍵作用，以及如何通過精準醫療策略克服治療中的困境。

研究方法

該研究是一項係統綜述，旨在綜合分析EGFR信號通路在轉移性結直腸癌治療中的研究進展，並探討如何通過分子靶向治療改善患者預後。研究團隊通過MEDLINE、Google Scholar、Embase和PubMed等數據庫進行文獻檢索，篩選出符合標準的論文，並對納入的研究進行了深入分析。

內容概述

EGFR信號通路在結直腸癌中的作用

EGFR信號通路在結直腸癌發展和進展中扮演著關鍵角色。EGFR的激活能夠促進細胞增殖、遷移和存活，進而推動腫瘤的惡性轉化和腫瘤進展。在大約65%-75%的結直腸癌中觀察到EGFR的過度表達，這與其在腫瘤發生中的重要性相符合。

分子靶向治療的進展與挑戰

經過數十年的臨床研究，EGFR已成為治療轉移性結直腸癌的關鍵分子靶點。然而，靶向治療的療效受限於腫瘤細胞對治療的獲得性抗性。文中指出，約40%-45%的結直腸癌存在KRAS突變，5%-7%存在NRAS突變，這些突變與抗EGFR治療的抵抗性有關。

新型藥物的臨床應用

綜述中特別強調了針對特定基因突變，如KRASG12C和BRAFV600E，的新型小分子抑製劑的開發。例如，Sotorasib和Adagrasib作為KRASG12C抑製劑，在臨床試驗中顯示出了對攜帶此突變的晚期結直腸癌患者的抗腫瘤活性，這為原本治療選擇有限的患者提供了新的希望。

EGFR信號通路抑製劑的聯合應用

文章討論了將EGFR信號通路抑製劑與其他藥物聯合使用的治療策略。例如，在BRAFV600E突變的結直腸癌患者中，結合使用BRAF抑製劑Encorafenib和EGFR抑製劑Cetuximab的三聯療法，在BEACON CRC試驗中顯著提高了客觀緩解率和總生存期。

HER2擴增作為治療新靶點

HER2擴增在2%-4%的轉移性結直腸癌中觀察到，成為精準醫療的新靶點。HERACLES A試驗和DESTINY-CRC01試驗等研究表明，針對HER2的抗體藥物偶聯物和雙重抗HER2療法在某些患者中表現出了臨床活性。

ctDNA分析在治療中的應用

綜述還強調了循環腫瘤DNA(ctDNA)分析在指導治療決策和監測治療反應中的重要性。通過液體活檢技術，可以實時監測腫瘤分子特征的變化，為個體化治療提供依據。

總結討論

綜述的討論部分指出，盡管EGFR信號通路靶向治療在某些亞型的結直腸癌中取得了成功，但治療耐藥性的產生和對治療應答的個體差異仍舊難於克服。未來的研究方向需要集中在更精準的生物標誌物發現、個體化治療方案的優化，以及新型藥物的開發上。特別是循環腫瘤DNA(ctDNA)的動態監測，為實時調整治療方案提供了可能，這在精準醫療領域具有重要的臨床意義。

參考文獻：

Napolitano S, Martini G, Ciardiello D, et al. Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer[J].Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(7):664-676. doi:10.1016/S2468-1253(23)00479-XIF: 30.9Q1

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排版：半夏