【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：肺癌作為全球癌症相關死亡的首要原因，其治療一直是醫學研究的重點。非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的85%，且多數患者在確診時已處於晚期，5年生存率僅為7%。c-Met蛋白的過度表達與EGFR突變在NSCLC中共存，為雙重靶向治療提供了理論基礎。然而，針對c-Met的靶向治療在臨床上仍麵臨挑戰，尤其是在EGFR酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療失敗後的患者中，如何有效克服腫瘤的耐藥性，成為了該領域的一大研究空白。
美國臨床腫瘤學會(ASCO)旗下的《Journal of Clinical Oncology》雜誌曾發表題為《Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer》的研究，旨在探索這一聯合用藥策略在克服NSCLC治療耐藥性中的潛力。
研究方法
該研究是一項多中心、開放標簽的Ib期臨床試驗，旨在評估Telisotuzumab Vedotin(Teliso-V)聯合Erlotinib在c-Met陽性NSCLC患者中的安全性、藥代動力學、客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)。研究納入了42名成年患者(年齡≥18歲)，這些患者每21天接受一次2.7 mg/kg的Teliso-V靜脈注射，同時每天口服150 mg的Erlotinib。研究後期的入組標準還包括患者必須有EGFR激活突變(EGFR-M1)且在之前的EGFR TKI治療中出現進展。
研究結果
研究結果顯示，至2020年1月，共有36名患者納入有效性評估。最常見的不良事件是神經病變，42名患者中有24名(57%)至少經曆了一次。Teliso-V聯合Erlotinib的藥代動力學特性與單獨使用Teliso-V時相似。所有有效性評估患者的中位PFS為5.9個月(95%CI，2.8至未達到)。EGFR-M1患者的ORR為32.1%，其中c-Met高表達(H-score≥225)的患者(n=15)ORR達到52.6%。對於T790M狀態未知或非T790M1的患者，中位PFS為6.8個月，而T790M1患者的中位PFS為3.7個月。
這些結果表明，Teliso-V聯合Erlotinib在EGFR TKI預處理的EGFR-M1、c-Met陽性NSCLC患者中顯示出鼓舞人心的抗腫瘤活性和可接受的毒性。特別是在c-Met高表達的患者群體中，該聯合療法的療效更為顯著，這可能為NSCLC的治療提供了新的策略。
聯合用藥的耐受性分析
Telisotuzumab Vedotin(Teliso-V)聯合Erlotinib的治療方案在42名患者中表現出了可接受的安全性。任何級別的不良事件(AE)在所有患者中普遍出現，其中57%的患者至少經曆了一次神經病變，這是含MMAE藥物已知的副作用。盡管有26%的患者因神經病變需要劑量中斷或停止使用Teliso-V，但大多數事件為輕至中度(僅12%為3級)。這一發現與已批準的含MMAE的抗體藥物偶聯物(ADC)藥物的安全性數據一致。
藥代動力學特征
Teliso-V的藥代動力學分析顯示，其半衰期大約為3天，用藥後立即達到峰值濃度，且與單獨使用Teliso-V時的藥代動力學特性相似。這表明Erlotinib的聯合使用並未對Teliso-V的藥代動力學行為產生顯著影響。
抗腫瘤活性的綜合評估
在有效性評估方麵，所有36名患者的客觀緩解率(ORR)為30.6%，疾病控製率(DCR)高達86.1%，中位無進展生存期(PFS)為5.9個月。這些數據表明，Teliso-V與Erlotinib的聯合使用在整體療效上優於Teliso-V單藥治療的曆史數據。
特定基因突變患者群體的療效分析
進一步分析顯示，在28名EGFR突變陽性(EGFR-M1)的患者中，ORR為32.1%，DCR為85.7%，中位PFS為5.9個月。特別值得注意的是，c-Met高表達(H-score≥225)的15名EGFR-M1患者，ORR提升至52.6%，這表明c-Met的高表達水平可能與更好的治療反應相關。
T790M突變狀態對療效的影響
在EGFR-M1患者中，根據T790M突變狀態進行的亞組分析顯示，非T790M1患者(n=15)與T790M1患者(n=13)相比，中位PFS顯著延長(6.8個月對比3.7個月)，提示非T790M1患者可能從Teliso-V聯合Erlotinib治療中獲得更大的益處。
MET擴增狀態患者的療效分析
MET擴增狀態的分析揭示了另一個重要的療效預測因子。在6名MET擴增的患者中，5名為c-Met高表達，且這些患者的DCR達到了100%，表明MET擴增可能是Teliso-V聯合Erlotinib治療反應的另一個重要生物標誌物。
總結討論
相較於其他研究，本文的獨特價值在於其針對EGFR TKI治療失敗後的NSCLC患者，提供了一種新的聯合用藥方案。這種方案不僅在安全性上可接受，而且在療效上顯示出了明顯的優勢，特別是在c-Met高表達的患者中。NSCLC治療的重要方向。本文的研究不僅填補了c-Met靶向治療領域的空白，更為克服EGFR TKI耐藥性提供了新的視角。
參考文獻：
Camidge DR, Barlesi F, Goldman JW, et al. Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol. 2023;41(5):1105-1115. doi:10.1200/JCO.22.00739
編輯：且行
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
