【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：食管癌和胃食管交界癌(E/GEJ)的臨床管理在過去幾十年中進展有限，大多數患者在確診後5年內經曆疾病進展和死亡。盡管新輔助放化療(CRT)後完全切除的食管/胃食管交界癌患者中，美國食品藥品管理局(FDA)批準了納武利尤單抗作為輔助治療，但對於可切除的E/GEJ癌患者，新輔助PD-1途徑抑製劑與CRT的結合使用，以及其與病理反應、循環腫瘤DNA(ctDNA)動態和係統性新抗原特異性T細胞反應之間的關係尚未充分明確。2024年4月，《Nature Medicine》雜誌發表了題為《Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses》一文提供了新的參考。
研究方法
本研究是一項開放標簽、多中心的Ib期臨床試驗，旨在評估新輔助納武利尤單抗(Arm A，n=16)或納武利尤單抗聯合Relatlimab(Arm B，n=16)與CRT相結合治療32名可切除II/III期胃食管癌患者的安全性和可行性，並深入評估病理、分子和功能性免疫反應。研究的主要終點是安全性;次要終點是可行性;探索性終點包括病理完全(pCR)和主要病理反應(MPR)、無複發生存期(RFS)和總生存期(OS)。
研究結果
Arm A達到了主要的安全終點，而Arm B需要修改以減輕毒性。pCR和MPR率分別為Arm A的40%和53.5%，Arm B的21.4%和57.1%。最常見的不良事件包括疲勞、惡心、血小板減少和皮炎。總體，2年RFS和OS率分別為72.5%和82.6%。基線PD-L1和LAG-3表達水平更高的患者與更深的病理反應相關。循環腫瘤DNA(ctDNA)的探索性分析顯示，在接受免疫檢查點抑製劑(ICI)誘導、術前和術後無法檢測到ctDNA的患者中，RFS和OS顯著更長;ctDNA清除反映了新抗原特異性T細胞反應。
安全性與可行性
本研究在Arm A中成功達到了主要的安全終點，證實了新輔助納武利尤單抗聯合放化療的安全性。然而，Arm B在治療初期就遭遇了挑戰，由於不可接受的毒性，包括心包炎和腎上腺功能不足，研究方案不得不進行修改。這一調整對於後續患者的安全性至關重要，也提示了在免疫治療中對潛在毒性的嚴格監控和管理的必要性。
病理反應
在病理反應方麵，Arm A和Arm B的病理完全緩解(pCR)率分別為40%和21.4%，而主要病理緩解(MPR)率則分別為53.5%和57.1%。這些數據表明，盡管Arm B因毒性問題進行了調整，但其病理緩解率並未顯著低於Arm A，這可能表明即使在減量的情況下，聯合LAG-3抑製劑仍能發揮一定的療效。
生存期分析
在生存期分析中，2年無複發生存率(RFS)和總生存率(OS)分別為72.5%和82.6%。這一結果令人鼓舞，因為它不僅反映了治療的有效性，也顯示了患者在接受治療後的長期生存獲益。
基線生物標誌物表達
研究還發現，基線時PD-L1和LAG-3的表達水平與病理反應的深度相關。特別是，PD-L1表達水平較高的患者(CPS ≥5)在無複發生存期(RFS)上有顯著延長的趨勢，這為未來可能的生物標誌物驅動的治療策略提供了依據。
ctDNA動態與臨床結果的關聯
ctDNA的動態變化與腫瘤的分子水平退縮緊密相關。研究中，治療後無法檢測到ctDNA的患者，其複發後生存期(RFS)和總生存期(OS)顯著更長。這一發現表明，ctDNA不僅可以作為治療反應的早期指標，也可能預測長期臨床結果。
新抗原特異性T細胞反應
最後，研究通過MANAFEST分析法觀察到，與ctDNA清除相一致，係統性腫瘤負擔收縮與新抗原特異性T細胞的檢測和擴張相關。這進一步支持了ctDNA分析在捕捉功能性抗腫瘤免疫反應中的價值，並可能指導未來新輔助研究的設計。
總結討論
相較於其他研究，本研究的獨特價值在於它不僅評估了新輔助納武利尤單抗或納武利尤單抗加Relatlimab與CRT相結合治療的安全性和可行性，而且還深入探討了ctDNA動態和係統性新抗原特異性T細胞反應，為個體化治療提供了潛在的生物標誌物。此外，研究結果強調了在新輔助治療期間監測係統性腫瘤負擔的重要性，這可能有助於臨床決策，以最大化治療效益。
參考文獻：
Kelly RJ, Landon BV, Zaidi AH, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses [J].Nat Med. 2024;30(4):1023-1034. doi:10.1038/s41591-024-02877-z
編輯：且行
二審：清揚
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排版：半夏
