【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：胃食管腺癌(GEA)作為全球癌症相關死亡的主要原因之一，盡管HER2和Claudin18.2過表達的患者通過生物標誌物導向的方法取得了生存改善，但對於大多數GEA患者而言，免疫檢查點抑製劑(ICIs)的應用尤為關鍵。然而，PD-L1表達之外的生物標誌物的缺乏，限製了ICIs在更廣泛患者群體中的應用。特別是，錯配修複缺陷(dMMR)和/或高微衛星不穩定性(MSI-H)在非轉移性GEA中的比例為8%至22%，在轉移性疾病中為3%至5%，這類腫瘤對ICIs有顯著的益處。然而，對於這一獨特亞群的測試和臨床管理仍空在極大的探索空間。
2024年3月JNCCN發表了題為《Gastroesophageal Adenocarcinomas With Defective Mismatch Repair: Current Knowledge and Clinical Management》一文，提供了新的參考。
研究方法
本研究是一項係統性綜述，旨在整合當前關於dMMR/MSI-H GEA的分子理解、臨床試驗結果以及治療策略的進展。研究通過搜集和分析已發表的文獻、臨床試驗數據和專家意見，對dMMR/MSI-H GEA的臨床管理進行了全麵的回顧和討論。
結果概述
綜述的核心理論和討論話題集中在dMMR/MSI-H GEA的分子生物學特性、臨床病理特征、診斷測試方法以及基於生物標誌物的治療策略。研究強調了MMR/MSI狀態在GEA患者中的預後意義，以及在晚期和非轉移性GEA中治療決策中的重要性。文章詳細討論了ICIs在dMMR/MSI-H GEA中的應用，包括前線治療、新輔助和輔助治療的臨床試驗結果。
dMMR/MSI-H GEA的臨床意義
文章指出，dMMR/MSI-H的GEA患者在非轉移性階段占8%至22%，在轉移性階段占3%至5%。與pMMR/MSS疾病相比，dMMR/MSI-H狀態預示著更有利的預後。這一發現對於臨床治療決策具有重大意義，因為它提示了對ICIs治療的潛在敏感性。
ICIs在晚期dMMR/MSI-H GEA中的應用
研究發現，在晚期dMMR/MSI-H GEA中，使用ICIs如Nivolumab和Pembrolizumab可以顯著提高患者的生存期。例如，在CheckMate 649試驗中，與化療相比，Nivolumab聯合化療的中位總生存期(mOS)從12.3個月提高到了38.7個月(HR, 0.38)。這表明ICIs應作為前線治療的首選方案。
新輔助ICIs在非轉移性dMMR/MSI-H GEA中的潛力
文章討論了新輔助ICIs在非轉移性dMMR/MSI-H GEA中的積極結果。例如，在NEONIPIGA研究中，新輔助Ipilimumab和Nivolumab治療後，手術患者的病理完全緩解(pCR)率達到了59%，遠高於曆史標準pCR率的15%至20%。這一結果凸顯了新輔助ICIs在提高手術效果方麵的潛力。
圍手術期化療在dMMR/MSI-H GEA中的爭議
對於非轉移性dMMR/MSI-H GEA患者，圍手術期化療的益處存在爭議。一些研究表明，dMMR/MSI-H患者可能不會從圍手術期化療中獲益，甚至可能受到損害。這一發現挑戰了傳統的治療模式，提示需要對這一患者群體的治療策略進行重新評估。
ICIs治療抵抗性的機製
盡管ICIs在dMMR/MSI-H GEA中顯示出高度的臨床活性，但治療抵抗性仍是一個挑戰。文章討論了可能的抵抗機製，包括腫瘤微環境中的免疫抑製因素，以及腫瘤細胞的免疫逃逸策略。這些發現為開發克服抵抗性的新療法提供了方向。
討論
該研究為臨床帶來了多方麵的益處，包括為dMMR/MSI-H GEA患者提供了更為精準的治療選擇，避免了對非受益人群的不必要化療，並且有助於識別可能對ICIs治療有良好反應的患者。此外，研究還推動了對GEA分子異質性的理解，為未來的個性化治療策略奠定了基礎。
文章在討論部分指出，盡管ICIs在dMMR/MSI-H GEA患者中顯示出高度的臨床活性，但仍存在治療抵抗性的問題。未來的研究需要集中於闡明抵抗機製，以改善臨床結果。此外，文章呼籲進行更多的臨床試驗，以驗證非轉移性GEA中MMR/MSI狀態對治療決策的影響，並探索在這一患者群體中省略化療的可能性。隨著分子成像、循環腫瘤DNA和內窺鏡技術的進步，未來可能會為dMMR/MSI-H GEA患者提供更多的非手術治療選項。
參考文獻：
Strickland MR, Lander EM, Gibson MK, et al. Gastroesophageal Adenocarcinomas With Defective Mismatch Repair: Current Knowledge and Clinical Management [J].J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(3):e237103. Published 2024 Mar 19. doi:10.6004/jnccn.2023.7103
編輯：且行
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
