【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導讀：盡管CAR-T細胞療法在實體瘤治療中麵臨諸多挑戰，針對Claudin18.2的CAR-T細胞療法在安全性和有效性上均顯示出了積極的跡象。而CT041療法的成功實施為晚期胃癌患者提供了一種新的治療選擇。

        晚期胃癌的治療一直是腫瘤學領域的難題。盡管化療和靶向治療為患者提供了一定的生存獲益，但總體預後仍然較差，五年生存率低，且治療過程中的副作用不容忽視。CAR-T細胞療法在血液腫瘤治療中取得了顯著成效，但在實體瘤治療上卻因多種挑戰而進展緩慢。這些挑戰包括腫瘤微環境的免疫抑製、CAR- T細胞在體內的持久性和擴增問題，以及潛在的毒性風險。Claudin18.2作為一種在胃癌中特異性表達的分子，為CAR-T細胞療法提供了新的靶點。然而，如何提高CAR-T細胞的療效、降低毒性，以及如何精確靶向腫瘤細胞，仍是該領域麵臨的主要挑戰。

        2024年2月，BMJ旗下Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜誌發表了一篇題為《Metastatic gastric cancer target lesion complete response with Claudin18.2- CAR-T cells》(《轉移性胃癌靶向病灶完全緩解：Claudin18.2-CAR-T細胞治療》)的文章，報道了一例晚期胃癌患者接受Claudin18.2-CAR-T細胞(CT041)治療的臨床研究。該研究為Ib期、多中心、開放標簽的臨床試驗，旨在評估CT041療法在晚期胃癌患者中的安全性、耐受性和療效。

        研究過程中，患者接受了兩次CT041細胞的輸注，並采用了低劑量的化療藥物作為預處理方案，以增強CAR-T細胞的體內擴增和腫瘤滲透。結果顯示，經過兩次輸注，患者的目標病變達到了完全緩解，且整體部分緩解持續了8個月。CT041細胞在患者體內快速擴增，並與ctDNA的減少和影像學上的腫瘤反應相一致。其中，患者在第一次CT041輸注後，通過定量PCR(qPCR)檢測到CT041細胞在體內迅速擴增，擴增峰值在輸注後第7天達到約750 copies/μg基因組DNA，且伴隨著ctDNA的減少;第二次CT041輸注後，CT041細胞的擴增峰值更高，達到1185 copies/μg基因組DNA。此外，通過影像學檢查，觀察到患者的目標病變在CT041輸注後顯著縮小，非目標病變也顯示出非完全緩解/非疾病進展的狀態。

        在安全性方麵，患者未出現嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS)或其他劑量限製性毒性，顯示出CT041療法良好的安全性和耐受性。治療過程中，患者僅經曆了1級CRS(發熱)，通過退燒藥物得到控製。其他短暫出現的不良反應包括淋巴細胞減少、白細胞減少、貧血、皮疹、堿性磷酸酶升高和嘔吐，這些均在短期內得到緩解。

        文章的討論部分指出，CT041療法的成功實施為晚期胃癌患者提供了一種新的治療選擇。盡管CAR T細胞療法在實體瘤治療中麵臨諸多挑戰，但本研究的結果表明，針對Claudin18.2的CAR-T細胞療法在安全性和有效性上均顯示出了積極的跡象。此外，ctDNA的監測為評估CAR-T細胞療法的療效提供了一個重要的生物標誌物。作者認為，CT041療法的這一案例為未來CAR-T細胞療法在實體瘤，尤其是晚期胃癌治療中的應用提供了寶貴的經驗和啟示。

        綜上所述，這項臨床研究報告了Claudin18.2-CAR-T細胞療法在晚期胃癌治療中的突破性成果，為精準醫療領域開啟了新篇章。這對於臨床醫生在麵對晚期胃癌患者時能夠做出更加精準的決策具有重要的指導意義。

        參考文獻：

        Gregory P Botta,Joseph Chao,Hong Ma, et al. Metastatic gastric cancer target lesion complete response with Claudin18.2-CAR T cells. J Immunother Cancer.2024 Feb 5;12(2):e007927.

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