在中國，癌症是危害中國人健康的“頭號殺手”，全球來看，中國惡性腫瘤導致的死亡人數最多，新發病例居世界首位（452萬人/年），五年生存率距發達國家有較大差距，且中國癌症圖譜具有獨特性，胃癌、肝癌、食管癌成為僅次於肺癌的“癌症殺手”。食管癌是我國高發特色癌種，我國食管癌發病率占全球腫瘤發病率的第八位，死亡率占全球腫瘤死亡率的第六位。

2023年6月10日第13屆北京消化腫瘤國際高峰論壇全體大會上，中國工程院院士詹啟敏分享了題為食管鱗癌遺傳變異和分子特征的報告。

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食管癌是我國高發特色性腫瘤

食管癌是我國高發腫癌之一，發病人數和死亡人數均占全球約55%。在我國，食管癌發病率居各種惡性腫瘤的第六位，死亡率居第四位。

其中，食管鱗癌是其主要病理類型，占90%以上。我國閩粵一帶、太行山區、新疆地區是食管癌高發區。

治療手段有限，食管癌預後不佳

食管鱗癌的常規治療方式是手術、放/化療。既往靶向治療療效不佳，免疫治療目前已經獲批食管癌的一線治療方案，其治療效果值得期待。

然而，食管鱗癌的診療仍有很多問題亟待解決：

• 缺乏有效的診斷、預後預測、療效預測標誌物
• 缺乏有效的分子靶點
• 缺乏有效的分子分型

而且，食管癌的腫瘤細胞之間存在著較強的異質性，其腫瘤微環境也存在異質性，製約著臨床治療。

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食管鱗癌4種分子分型，指導精準治療

針對食管癌有關研究現狀，詹啟敏院士團隊展開了食管癌組學分析及腫瘤惡性進展的新機製、聚焦食管癌微環境重塑、聚焦細胞周期重大基礎科學問題、非編碼調控新機製四個方向的科學研究。

食管鱗癌的發生與基因組變異有密切關係，並且關鍵驅動基因和多個重要基因型的拷貝數變異有關。在國際最大規模食管鱗癌隊列的基因分析與多年的基因組學研究基礎上，詹院士團隊首次識別出中國食管鱗癌的四種分子亞型。根據分子分型，提出了對應精準治療策略。

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影響抗腫瘤療效，微環境至關重要

1）腫瘤惡病質機製

詹啟敏院士團隊聚焦腫瘤惡病質，通過構建食管鱗癌惡病質小鼠模型，首次正式細胞外囊泡（EVs）蛋白P4HB，通過調控PHGDH/Bcl-2/caspase-3通路，誘導骨骼肌萎縮和惡病質現象，並發現靶向P4HB可逆轉應用鉑類藥物治療情況下的肌肉萎縮。

2）腸道微環境改變削弱新輔助化療療效

詹啟敏院士團隊發現普通擬杆菌介導的核苷酸合成能通過促進腫瘤細胞的DNA修複影響局部晚期直腸癌新輔助治療的療效。研究揭示了腸道微生物影響直腸癌新輔助治療療效的機製，證實了在腫瘤治療過程中研究腫瘤細胞和腸道微生物交互作用的重要性。

3）食管癌免疫微環境-MAGE-C3調控作用

此研究揭示了癌睾抗原MAGE-C3提高腫瘤細胞侵襲遷移能力以及促進免疫逃逸的兩種機製，共同導致了腫瘤轉移，有助於進一步了解腫瘤惡性進展的機製以及開發新型治療手段。MAGE-C3通過增強IFNGR1和STAT1的相互作用，提高IFN-γ通路的激活水平並上調PD-L1的表達。MAGE-C3激活STAT3介導的EMT促進食管鱗癌轉移。

詹啟敏院士團隊過去十年的研究將基礎與臨床相結合，明確了食管鱗癌四種亞型的特征，提供了食管鱗癌新的治療靶點，回答了許多臨床關鍵問題，也期待其研究成果未來的臨床轉化。

本文首發：oncology論壇

作者：朱子晴

編輯：唐穎

審校：唐穎